Tương tác thuốc do đối kháng ảnh hưởng đến dược động học

Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường. Sau khi được hấp thu để phát huy tác dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơ thể sẽ tìm mọi cách để thải trừ. Trong mỗi giai đoạn trong cơ thể người, các thuốc sẽ gặp nhau và tương tác lẫn nhau, để cho kết quả lâm sàng, hoặc có lợi, hoặc có hại. Tương tác thuốc là hiện tượng xảy ra khi hai hoặc nhiều loại thuốc được sử dụng cùng nhau và gây ra tác động lên cơ thể. Thuốc còn gặp thức ăn, đồ uống, nên còn có tương tác thuốc – thức ăn.

 Sơ đồ sau đây cho thấy sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể từ lúc hấp thu đến khi bị thải trừ:

Trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, tích lũy và đào thải, thuốc phải vượt qua nhiều màng sinh học để sang vị trí mới. Có ba giai đoạn chính:

–  Hấp thu: Thuốc từ nơi tiếp nhận (uống, tiêm dưới da, tiêm bắp, đặt trực tràng…) chuyển vào vòng đại tuần hoàn.

–  Phân bố: Trong máu, thuốc kết hợp với protein – huyết tương; phần không kết hợp sẽ chuyển vào các mô, rồi gắn với thụ thể đặc hiệu, đến vị trí đích để phát huy hoạt tính.

–  Chuyển hóa và đào thải: Thuốc được chuyển hóa, chất chuyển hóa sẽ thải qua thận, qua mật hoặc qua các nơi khác.

Đối kháng do ảnh hưởng tới dược động học

1. Cản trở hấp thu qua ống tiêu hóa

• Nhôm hydroxyd cản trở hấp thu phosphat, INH, doxycyclin… carbonat làm giảm hấp thu sắt qua ống tiêu hóa.
• Thuốc chống toan dạ dày làm tăng pH trong dịch ống tiêu hóa, nên ngăn cản sự hấp thu của những thuốc là acid yếu (phenylbutazon, ketoconazol, aspirin, sulfamid, một số barbiturat, coumarin chống đông…).
• Thuốc kháng cholinergic, thuốc ức chế histamin H2 (như cimetidin), thuốc ức chế bơm proton (như omeprazol) cũng làm tăng pH dạ dày, nên làm giảm hòa tan, giảm hấp thu ketoconazol (uống). Khi cần, phải uống ketoconazol trước 2 giờ.
• Thuốc kháng sinh diệt vi khuẩn có ích ở ruột, ngăn cản tổng hợp các vitamin E, K. Thuốc nhuận tràng loại muối (magnesi sulfat, natri sulfat), cisaprid, metoclopramid làm tăng nhu động của ống tiêu hóa nên làm giảm hấp thu nhiều thuốc (do bị tống nhanh khỏi ruột).
• Thuốc ngừa thai (uống) bị liên hợp ở gan (chuyển hóa pha II; xem ở các trang sau), rồi tới ruột, theo chu kỳ ruột – gan, quay trở lại gan để duy trì hiệu lực. Dùng kháng sinh phổ rộng có thể làm rối loạn hệ vi khuẩn trong ruột, những vi khuẩn có ích bị tiêu diệt nên không đủ để phá dạng liên hợp của thuốc ngừa thai như thường lệ, thuốc không theo chu kỳ quay trở lại gan được, phải thải theo phân. Hậu quả có thể là mang thai ngoài ý muốn.

Với thuốc uống dài ngày, mỗi ngày nhiều lần (như thuốc chống đông máu), thì ảnh hưởng tới tốc độ hấp thu không quan trọng, vì tổng lượng hấp thu không thay đổi đáng kể. Nhưng với các thuốc dùng liều duy nhất hằng ngày, cần hấp thu nhanh (như thuốc ngủ, giảm đau), cần có nhanh nồng độ cao trong máu, thì tương tác nào làm chậm tốc độ hấp thu qua ống tiêu hóa (tác dụng đối kháng) sẽ dễ làm giảm hoạt tính của thuốc.

     2. Đối kháng ở khâu chuyển hóa

Có thuốc vào cơ thể, rồi thải nguyên vẹn, không qua chuyển hóa (như bromid, saccharin, lithi, một số kháng sinh nhóm aminoglycosid…). Có thuốc khi uống bị trung hòa ngay bởi dịch vị, như natri bicarbonat. Nhưng nhiều thuốc sau khi hấp thu, phải được chuyển hóa, rồi mới thải. Những chất vừa được chuyển hóa (metabolit) sẽ có tính phân cực (polarity) cao, ít tan trong lipid hơn chất ban đầu, dễ tan trong nước hơn, nên khó khuếch tán thụ động qua các màng sinh học trong cơ thể, do đó dễ thải hơn. Thông thường, sau khi chuyển hóa, thuốc sẽ mất tác dụng, mất độc tính.

Gan giữ vai trò quan trọng nhất trong chuyển hóa thuốc. Nhiều enzym xúc tác cho chuyển hóa thuốc nằm ở màng lưới nội bào không hạt của tế bào gan (Smooth – surfaced Endoplasmic Reticulum; SER). Ở các hệ enzym của dịch cơ thể cũng có một số enzym xúc tác cho chuyển hóa thuốc, như huyết tương có esterase giúp thủy phân ester (procain, cocain, acetylcholin, suxamethonium…).

lNhững phản ứng giáng hóa

Đây là những phản ứng oxy hóa, khử hoặc thủy phân (gọi chung là phản ứng pha I).

Phản ứng oxy hóa

+   Oxy hóa thuốc qua sự xúc tác enzym của lưới nội bào không hạt của tế bào gan. Thông thường, các yếu tố có hoạt tính enzym oxy hóa thuốc thuộc loại này gọi là “microsom”.

Những loại phản ứng chính gồm: hydroxyl hóa ở nhân thơm hoặc ở chuỗi thẳng, oxy hóa N– mất alkyl, oxy hóa O– mất alkyl…

Hệ enzym quan trọng nhất cho chuyển hóa pha I là cytochrom P450 (viết tắt: CYP), là một họ lớn của microsom, gồm các isoenzym chuyển electron, qua đó xúc tác cho sự oxy hóa của rất nhiều thuốc. Những electron này do enzym NADPH – cytochrom P450 – reductase vận chuyển từ NADPH đưa tới cytochrom P450. Các enzym cytochrom P450 được sắp xếp vào 14 họ gen của động vật có vú và 17 dưới lớp (sub-families), được viết theo quy ước sau:

Ví dụ: CYP3A4, trong đó CYP = cytochrom P450; còn 3 là họ; A = dưới lớp; 4 = gen đặc hiệu.

Với động vật có vú và người, các enzym quan trọng nhất cho chuyển hóa thuốc là CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4.

Tính đặc hiệu của các CYP này rất quan trọng để cắt nghĩa về tương tác ở khâu chuyển hóa thuốc.

+ Phản ứng oxy hóa khác: ví dụ oxy hóa rượu và aldehyd nhờ xúc tác của alcol dehydrogenase và aldehyd dehydrogenase.

Phản ứng thủy phân

Các ester, amid bị thủy phân nhờ xúc tác của esterase, amidase.

l  Những phản ứng liên hợp (phản ứng pha II)

Sau khi giáng hóa ở pha I, chất chuyển hóa vừa tạo thành có thể liên hợp với các chất sẵn có trong cơ thể (như các acid glucuronic, acetic, sulfuric, mercapturic hoặc glycocol, glutathion), để cuối cùng cho chất liên hợp ít tan trong lipid hơn, tính phân cực mạnh hơn, dễ tan trong nước hơn, để cuối cùng là hoàn thiện khâu thải qua thận, qua mật… và mất độc tính. 

Nhiều thuốc có thể ức chế các dưới lớp của cytochrom P450 (pha I) và enzym UDP – glucuronyl – transferase (xúc tác cho sự liên hợp của thuốc với acid glucuronic ở phản ứng chuyển hóa pha II), có thuốc lại gây cảm ứng, làm tăng sinh CYP và UDP – glucuronyl – transferase, cho nên trong từng giai đoạn của sự chuyển hóa kể trên, các thuốc có thể tương tác với nhau để cho, hoặc tác dụng đối kháng, hoặc tác dụng hiệp đồng, có lợi hoặc có hại cho người bệnh, tùy thuộc cách tương tác của thuốc.

l Cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan

Barbiturat (như phenobarbital), doxycyclin, spironolacton, rifampicin, glutethimid, carbamazepin, phenytoin, nghiện thuốc lá, DDT… gây cảm ứng cytocrom P450 (CYP), sẽ làm tăng lượng CYP mới sinh (không làm tăng lượng CYP đã có), kết quả là làm cho nhiều thuốc khác chuyển hóa mạnh qua gan (cũng là tăng thanh lọc) và mất nhanh tác dụng.

Ví dụ, phụ nữ bị lao dùng rifampicin hoặc bị động kinh dùng phenobarbital, phenytoin, carbamazepin dễ “vỡ kế hoạch” do hoạt chất của thuốc chống thụ thai bị tăng nhanh chuyển hóa, mất tác dụng ngừa thai (rifampicin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepin là những thuốc gây cảm ứng mạnh CYP và UDP – glucuronyl – transferase ở gan).

Rifampicin có thể làm INH tăng nhanh chuyển hóa qua CYP, tạo nên những chất chuyển hóa gây độc.

Pyridoxin (vitamin B6) gây cảm ứng dopa – decarboxylase làm tăng phản ứng khử carboxyl của levodopa, nên levodopa bị chuyển thành dopamin ở tại ngay mô ngoại biên (nhược điểm). Dopamin sẽ không vượt qua được hàng rào máu – não để chữa bệnh Parkinson. Cần phối hợp levodopa với carbidopa (là chất ức chế decarboxylase ngoại biên) để bảo vệ levodopa, tránh bị hủy sớm bởi vitamin B6 ở mô ngoại biên.

l Ngăn cản tái hấp thu qua ống thận

Kiềm hóa nước tiểu sẽ làm tăng đào thải những thuốc là acid yếu. Ngược lại, acid hóa nước tiểu sẽ làm tăng thải những thuốc là kiềm yếu.

Natri bicarbonat (kiềm) giúp tăng thải phenobarbital, salicylat (acid); amoni clorid (acid) làm tăng thải amphetamin (kiềm). Ví dụ, 54,5% của liều dùng dextroamphetamin (kiềm) sẽ thải trong vòng 16 giờ nếu nước tiểu được giữ ở pH ~ 5, nhưng chỉ thải 2,9% cũng trong thời gian này, nếu pH nước tiểu là ~ 8.

Có thể nhận thấy rằng tương tác thuốc là một vấn đề quan trọng trong y học hiện đại và đặc biệt là trong lâm sàng. Tương tác thuốc có thể ảnh hưởng đến dược động học của các loại thuốc, gây ra sự thay đổi trong nồng độ thuốc, tốc độ và phạm vi hấp thụ, phân bố, chuyển hóa và tiết ra khỏi cơ thể. Điều này có thể dẫn đến sự thay đổi trong tác dụng và tác hại của thuốc, gây ra các tác dụng phụ và đôi khi là nguy hiểm cho bệnh nhân.