Glucocorticoid, có khả năng chống viêm và ức chế miễn dịch một cách mạnh mẽ. Chúng được áp dụng trong điều trị các rối loạn viêm và tự miễn mãn cấp tính và mãn tính. Cơ chế hoạt động của glucocorticosteroid ảnh hưởng đến nhiều loại tế bào miễn dịch và có thể điều chỉnh các phản ứng miễn dịch khác nhau.
1. Giới thiệu
Glucocorticoids, còn được gọi là corticosteroids, có tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch mạnh mẽ. Chúng được sử dụng rộng rãi trong điều trị các rối loạn viêm và tự miễn mãn tính và cấp tính. Glucocorticoids tác động lên nhiều loại tế bào miễn dịch và có thể điều hoà các phản ứng miễn dịch khác nhau. Trong bài viết này, chúng ta sẽ xem xét cơ chế hoạt động của glucocorticoids trên hệ thống miễn dịch cơ thể người.
2. Cơ chế hoạt động của glucocorticoids
Glucocorticoids có khả năng khuếch tán qua màng tế bào và gắn với với thụ thể glucocorticoid nằm ở bên trong tế bào. Sau đó, chúng sẽ di chuyển vào nhân, nơi mà chúng có thể tương tác trực tiếp với các chuỗi DNA đặc hiệu (yếu tố phản ứng glucocorticoid – GRE) và các yếu tố phiên mã khác (transcription factors).
2.1. Tác động đến quá trình phiên mã gen
Việc gắn các thụ thể với GRE có thể dẫn đến tăng hoặc giảm quá trình phiên mã của gen. Các hệ quả được lưu ý của tác động của GCs đến quá trình phiên mã gen góp phần hình thành tác dụng chống viêm của nó, bao gồm:
- Gắn và khoá các vị trí khởi đầu của các gen tiền viêm, chẳng hạn như interleukin (IL)-1-alpha và IL-1-beta.
- Đưa các yếu tố phiên mã đến vùng gen khởi động (promoter sequences) các gen mã hóa các sản phẩm chống viêm bao gồm: I-kappa-B-alpha, IL-1, receptor-II, lipocortin-1 (annexin 1), IL-10, alpha-2-macroglobulin và chất ức chế tế bào bạch cầu tiết ra protease.
- Ức chế tổng hợp hầu hết các cytokine gây viêm. Điều này chủ yếu được đạt nhờ sự cạnh tranh hoặc ức chế các chức năng của các yếu tố phiên mã, chẳng hạn như yếu tố nhân kappa-B (NF-kB) và protein kích hoạt-1 (AP-1). Những yếu tố trên đều cần thiết cho việc phiên mã của các chất trung gian gây viêm. Điều này còn được thực hiện thông qua tác dụng kích hoạt của glucocorticoids đến các protein kinase mitogen-1 (MAPK) gây sự giảm phosphoryl hoá của nhiều protein tham gia trong tín hiệu nội bào. Những protein này bao gồm Jun N-terminal kinase (can thiệp vào sản xuất c-Jun và AP-1), ERK1/2 và p38 MAPK. Glucocorticoids còn giúp tăng cường tổng hợp của I-kappa-B-alpha, một protein làm giảm hoạt động của NF-kB.
2.2. Tác động đến các quá trình sau khi dịch mã
Ngoài tác động của chúng đến phiên mã của gen, Glucocorticoids cũng ức chế việc bài tiết các cytokine viêm bằng cách tác động đến các quá trình sau khi dịch mã. Sự ổn định của mRNA mã hóa IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, yếu tố hoại tử khối u và yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF) bị giảm trong môi trường có sự xuất hiện của Glucocorticoids. Các tác dụng của glucocorticoids ở các quá trình sau dịch mã bao gồm:
- Tăng tổng hợp các enzyme chuyển hoá angiotensin và neutral-endopeptidase giúp phân huỷ bradykinin, đây là một peptid giãn mạch trung tâm góp phần vào quá trình phù nề.
- Giảm sản xuất các chất trung gian gây viêm họ eicosanoid ở các tế bào thực bào bằng cách kích hoạt tổng hợp của lipocortin-1 (annexin 1), macrocortin +/- lipomodulin, tất cả đều ức chế sự giải phóng của axit arachidonic được gắn liền với phospholipid màng tế bào do phospholipase A2 trung gian.
- Giảm tổng hợp của cyclooxygenase (COX)-2 chịu trách nhiệm chính cho sự sản xuất prostaglandin tại các vị trí chấn thương và viêm. Quá trình này chủ yếu là kết quả của sự ức chế NF-kB của Glucocorticoids. Glucocorticoids dường như không có ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp của COX-1.
3. Khoảng liều sử dụng Glucocorticoids
Một số tác động miễn dịch của các glucocorticoids phụ thuộc vào liều lượng và phụ thuộc chính vào ái lực của phức hợp glucocorticoids và thụ thể của chúng tác động lên các vùng gen khác nhau. Các vùng gen có ái lực cao có thể bị ảnh hưởng bởi các nồng độ glucocorticoid thấp, tăng nồng độc glucocorticoids sẽ tăng mức độ ảnh hưởng lên vùng gen trên. Việc sử dụng glucocorticoids tĩnh mạch liều cao có thể dẫn đến sự phá vỡ quá trình phiên mã của gen. Ngoài ra, glucocorticoids tĩnh mạch liều cao có thể có tác động nhanh hơn đến quá trình “kêu gọi” bạch cầu, đồng thời có thể tác động lên sự biểu hiện của phân tử kết dính bạch cầu (leukocyte-adhesion).
Mỗi người khác nhau về mức độ nhạy cảm và tác dụng phụ của glucocorticoids lên cơ thể. Các cơ chế đề xuất gây ra sự đa dạng này:
- Các liều thấp đến trung bình: Liều thấp đến trung bình của prednisone có thể được xác định là liều lượng lên đến 1 mg / kg mỗi ngày prednisone ở trẻ em hoặc 40 mg mỗi ngày ở người lớn, vì đây là ngưỡng xấp xỉ mà các độc tính đáng kể bắt đầu xuất hiện với việc sử dụng kéo dài ở hầu hết các cá thể. Các liều tương đương của các glucocorticoid khác được hiển thị trong bảng 1 dưới đây.
- Liều cao: Liều >1 mg/kg/ngày ở trẻ em hoặc >40 mg mỗi ngày ở người lớn có thể được coi là liều cao cho mục tiêu về miễn dịch. Tác động miễn dịch của Glucocorticoids đường tĩnh mạch liều cao, ngắn hạn cũng đã được nghiên cứu. Ảnh hưởng cấp tính của 1 gam methylprednisolone tĩnh mạch đã được đánh giá trong một nghiên cứu nhỏ trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được chỉ định 1 hoặc 3 liều methylprednisolone hàng ngày (1 g/liều). Giảm bạch cầu lympho (lymphopenia) phát triển trong vòng 2 giờ sau khi sử dụng thuốc, đạt đỉnh trong 6 giờ và giải quyết vào thời điểm 24 giờ với cả hai liều. Bệnh nhân được theo dõi trong 16 tuần, trong đó kết quả dương tính của xét nghiệm da đối với chất dẫn xuất protein tinh khiết (purified protein derivative) không bị ảnh hưởng, mức độ kháng thể miễn dịch trong huyết thanh không thay đổi và các phản ứng kháng thể đối với kháng nguyên là bình thường. Xét nghiệm in vitro (trong ống nghiệm), sự tăng sinh các tế bào lympho đối với các chất kích thích mitogens đều được ức chế tối đa ở nồng độ glucocorticoids tương ứng với 1 g methylprednisolone đường tĩnh mạch.
Liều tương đương các loại Glucocorticoids
4. Kết luận
Glucocorticoids có khả năng tương tác với các chuỗi DNA đặc hiệu (yếu tố phản ứng glucocorticoids – GRE) và các yếu tố phiên mã khác (transcription factors). Từ đó, tạo nên các tác động đến quá trình phiên mã gen và các quá trình sau dịch mã, góp phần hình thành tác dụng chống viêm của chúng. Hiểu rõ về cơ chế tác dụng glucocorticoids trên hệ miễn dịch người rất hữu ích cho các chuyên gia y tế trong quá trình sử dụng chúng.
Các độc giả có thể truy cập vào trang web vinmecdr.com, để tham khảo thêm những bài viết chuyên sâu về Glucocorticoids và hệ miễn dịch của cơ thể con người.
Tài liệu tham khảo: Uptodate
Leave a Reply