Thuốc chẹn beta trong điều trị hội chứng mạch vành mạn tính

Thuốc chẹn beta là liệu pháp đầu tay trong việc kiểm soát các triệu chứng ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mạn tính, đặc biệt là đau thắt ngực do gắng sức.

1. Cơ chế hoạt động thuốc chẹn beta trong điều trị hội chứng mạch vành mạn tính

Tác dụng sinh lý của catecholamine (norepinephrine và epinephrine) được kích hoạt qua trung gian các thụ thể adrenergic alpha và beta. Cụ thể, có ít nhất ba loại thụ thể beta riêng biệt:

• Beta-1, được tìm thấy chủ yếu trong cơ tim. Kích hoạt các thụ thể này dẫn đến tăng nhịp tim, khả năng co bóp và dẫn truyền nhĩ thất (AV) và giảm khả năng khúc xạ của nút AV.
• Beta-2, hiện diện trong cơ tim nhưng nổi bật hơn ở cơ trơn mạch máu ngoại vi và phế quản. Kích hoạt các thụ thể này dẫn đến giãn mạch và giãn phế quản.
• Beta-3, được tìm thấy trong mô mỡ và tim. Kích hoạt các thụ thể này có thể làm trung gian sinh nhiệt do catecholamine gây ra và có thể làm giảm khả năng co bóp của tim.

Thuốc chẹn beta hoạt động bằng cách ức chế cạnh tranh catecholamine liên kết với các thụ thể này. Một số chọn lọc hơn đối với thụ thể beta-1.

1.1. Tăng biểu hiện của các thụ thể beta

Mật độ thụ thể beta là một quá trình có thể thay đổi trong các điều kiện sinh lý khác nhau. Đặc biệt, liệu pháp chẹn beta mãn tính dẫn đến sự gia tăng mật độ thụ thể. Điều này có thể quan trọng về mặt lâm sàng, vì ngừng thuốc chẹn beta đột ngột dẫn đến quá mẫn cảm thoáng qua với catecholamine, có thể dẫn đến đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim hoặc tử vong. Những biến chứng này có thể xảy ra ngay cả ở những bệnh nhân không có bệnh mạch vành rõ ràng trước đó.

1.2. Tác dụng tim mạch của thuốc chẹn beta trong điều trị hội chứng mạch vành mạn tính

Tác dụng điều trị có lợi của thuốc chẹn beta ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định được trung gian bởi sự giảm nhu cầu oxy của cơ tim. Nhu cầu oxy của cơ tim thay đổi trực tiếp theo nhịp tim, khả năng co bóp và sức căng của thành tâm thất trái, mỗi yếu tố này đều giảm đi khi chẹn beta. Việc giảm áp lực thành mạch một phần là do tác dụng hạ huyết áp của các thuốc này.

Sự suy giảm nhịp tim được xác định bởi cả mức độ mà nhịp tim được kích hoạt một cách giao cảm (như khi tập thể dục hoặc căng thẳng) và các đặc tính của thuốc chẹn beta. Những loại thuốc có hoạt tính giao cảm nội tại thực sự có thể làm tăng nhịp tim khi nghỉ ngơi. Tuy nhiên, chúng vẫn có hiệu quả trong điều trị đau thắt ngực vì chính việc giảm nhịp tim khi gắng sức mới là điều quan trọng hàng đầu.

Tác dụng giảm co bóp cơ tim của thuốc chẹn beta, ít nhất về mặt lý thuyết, có thể có tác động thuận lợi đến mức tiêu thụ oxy của cơ tim ở bệnh nhân đau thắt ngực. Trước đây, thuốc chẹn beta được tránh sử dụng ở bệnh nhân rối loạn chức năng tâm thất trái, do lo ngại rằng tác dụng giảm co bóp cơ tim có thể thúc đẩy hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng suy tim. Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng và kết quả của các thử nghiệm lâm sàng lớn đã chứng minh rằng các thuốc này thực sự kéo dài thời gian sống sót ở bệnh nhân suy tim. Ở những bệnh nhân này, nên bắt đầu điều trị bằng thuốc chẹn beta ở liều thấp và điều chỉnh tình trạng quá tải thể tích trước khi bắt đầu điều trị.

Thuốc chẹn beta cũng có thể ảnh hưởng đến lưu lượng máu mạch vành, mặc dù có những tác dụng cạnh tranh. Thuốc chẹn beta ức chế giãn mạch vành qua trung gian adrenergic, do đó làm tăng sức cản mạch vành và giảm lưu lượng máu mạch vành. Tuy nhiên, tác dụng có hại tiềm ẩn này được khắc phục bằng cách giảm nhịp tim (giúp tăng cường tưới máu mạch vành bằng cách kéo dài thời gian tâm trương) và nhu cầu oxy của cơ tim.

Thuốc chẹn beta không chọn lọc có thể làm trầm trọng thêm tình trạng co thắt mạch vành ở bệnh nhân đau thắt ngực biến thể và nên tránh dùng.

2. Dược lý học thuốc chẹn beta trong điều trị hội chứng mạch vành mạn tính

Một số thuốc chẹn beta khác nhau được sử dụng trong lâm sàng. Các đặc tính như dược động học, tính chọn lọc trên tim, hoạt tính giao cảm nội tại và hoạt tính chẹn alpha adrenergic là những đặc điểm quan trọng cần được xem xét khi lựa chọn một thuốc cụ thể.

2.1. Dược động học thuốc chẹn beta trong điều trị hội chứng mạch vành mạn tính

Mặc dù các thuốc chẹn beta có tác dụng dược lý tương tự nhau, nhưng đặc tính dược động học của chúng khác nhau đáng kể theo những cách có thể ảnh hưởng đến tính hữu ích lâm sàng và tác dụng phụ của chúng. Giữa các loại thuốc riêng lẻ, có sự khác biệt về mức độ hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa, lượng chuyển hóa lần đầu qua gan, độ hòa tan trong lipid, gắn với protein, mức độ phân bố trong cơ thể, thâm nhập vào não, nồng độ trong tim, tốc độ chuyển hóa sinh học ở gan, tác dụng dược lý, hoạt động của các chất chuyển hóa, và độ thanh thải qua thận của thuốc và các chất chuyển hóa của nó.

Trên cơ sở các đặc tính dược động học của chúng, thuốc chẹn beta có thể được phân thành hai loại chính.

• Những chất bị loại bỏ bởi sự chuyển hóa ở gan
• Những chất được bài tiết qua thận

Các thuốc thuộc nhóm thứ nhất (như propranolol và metoprolol ) tan trong lipid, được hấp thu gần như hoàn toàn ở ruột non và được chuyển hóa phần lớn ở gan. Chúng đi vào hệ thống thần kinh trung ương (CNS) ở nồng độ cao, có thể dẫn đến tăng tỷ lệ tác dụng phụ của CNS. Chúng có xu hướng có sinh khả dụng thay đổi cao và thời gian bán hủy trong huyết tương tương đối ngắn.

Ngược lại, các loại thuốc thuộc nhóm thứ hai (như atenolol và sotalol) dễ tan trong nước hơn, được hấp thu không hoàn toàn qua ruột, được đào thải qua thận và không dễ dàng xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương. Chúng cho thấy ít khác biệt hơn về sinh khả dụng và có thời gian bán hủy trong huyết tương dài hơn.

2.2. Tính chọn lọc trên tim 

Tính chọn lọc trên tim đề cập đến khả năng của một loại thuốc ngăn chặn ưu tiên các thụ thể beta-1. Các thuốc chẹn beta không chọn lọc có ái lực ngang nhau đối với các thụ thể beta-1 và beta-2, trong khi các thuốc chọn lọc trên tim sẽ chủ yếu ức chế các thụ thể beta 1. Tính chọn lọc trên tim là một đặc tính tương đối và sự ức chế đáng kể thụ thể beta-2 cũng có thể xảy ra ở liều cao hơn thường được yêu cầu để điều trị chứng đau thắt ngực.

2.3. Hoạt động giao cảm nội tại

Một số thuốc chẹn beta (chẳng hạn như pindolol và acebutolol) có hoạt tính giao cảm nội tại, còn được gọi là hoạt động chủ vận từng phần, cung cấp kích thích beta mức độ thấp khi nghỉ ngơi nhưng hoạt động như thuốc chẹn beta điển hình khi hoạt động giao cảm cao.

2.4. Hoạt động chặn alpha-adrenergic 

Labetalol và carvedilol ngăn chặn cả thụ thể beta và alpha. Kết quả là chúng làm giảm sức cản mạch máu ngoại vi và mạch vành. Cả hai đều chặn beta không chọn lọc không có hoạt tính giao cảm nội tại.