Tăng áp động mạch phổi là điều thường gặp trong lâm sàng.Qua hơn ba thập kỷ nghiên cứu thuốc điều trị, hiện tại đã có bốn nhóm thuốc được chấp nhận trong điều trị tăng áp động mạch phổi.
1. Giới thiệu chung
Trước năm 1995 không có thuốc điều trị đặc hiệu cho tăng áp động mạch phổi (tăng áp động mạch phổi). Qua hơn ba thập kỷ nghiên cứu thuốc điều trị, hiện tại đã có bốn nhóm thuốc được chấp nhận trong điều trị tăng áp động mạch phổi bao gồm:
- Các thuốc giống prostacyclin.
- Thuốc đối kháng thụ thể endothelin.
- Thuốc ức chế phosphodiesterase – 5.
- Thuốc kích thích trực tiếp guanin cyclase hòa tan.
Các nghiên cứu trước đây về các thuốc được chấp nhận điều trị tăng áp động mạch phổi chủ yếu là dữ liệu từ các nghiên cứu ngẫu nhiên, bệnh chứng, cỡ mẫu tương đối nhỏ, thực hiện trong thời gian ngắn từ 12-16 tuần, chứng minh sự cải thiện về khả năng hoạt động thể lực, phân độ cơ năng và các đặc điểm huyết động. Tuy nhiên, gần đây đã có các nghiên cứu được thiết kế tiến cứu, cỡ mẫu lớn hơn với thời gian theo dõi lâu dài hơn đánh giá về tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh trong nhóm bệnh nhân này. Các bằng chứng ủng hộ hiệu quả về sống còn của các điều trị hiện tại chủ yếu thu được từ các phân tích quan sát hậu định trên cơ sở các dữ liệu có đối chứng trong quá khứ và các phân tích tổng hợp (meta analysis).
Một điều cần nhấn mạnh các thuốc điều trị đặc hiệu tăng áp động mạch phổi chủ yếu được đánh giá trên bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn, tăng áp động mạch phổi có tính gia đình, tăng áp động mạch phổi liên quan với bệnh mô liên kết và tăng áp động mạch phổi do sử dụng các thuốc gây chán ăn (thuốc chữa béo phì). Vì vậy các ngoại suy cho bệnh nhân thuộc các dưới nhóm khác trong tăng áp động mạch phổi cần áp dụng thận trọng, đồng thời các kết luận này không áp dụng cho các nhóm tăng áp mạch máu phổi khác ngoài nhóm I.
Cơ chế tăng áp động mạch phổi
2.Các dẫn xuất của prostacyclin
2.1. Cơ chế tác dụng và chỉ định của nhóm dẫn xuất prostacyclin
2.1.1. Cơ chế tác dụng
Prostacyclin được hình thành do sự giáng hóa acid arachidonic sử dụng enzym tổng hợp prostacyclin, enzym này bị giảm sút trong các trường hợp có tăng áp động mạch phổi. Sự thiếu hụt enzym này dẫn tới quá trình chuyển hóa của acid arachidonic chuyển sang con đường tổng hợp thromboxan (là một chất gây co mạch và thúc đẩy kết dính tiểu cầu), góp phần vào cơ chế bệnh sinh của tăng áp động mạch phổi. Tác dụng giãn mạch và chống phân bào của prostacyclin I2 nhờ tạo ra AMP vòng. Prostacyclin và các dẫn xuất của nó còn có tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu.
- Cơ chế tác dụng của các chất dẫn xuất prostacyclin.
Prostacyclin (PGI2) được tạo thành từ acid arachidonic chuyển hóa tại thế bào nội mô và tác động lên tế bào cơ trơn qua trung gian thụ thể prostacyclin (IP), làm tăng nồng độ adenosine monophosphate vòng (cAMP), kết quả là gây giãn mạch và giảm tăng sinh. Bởi vậy, một trong các liệu pháp đặc hiệu cho tăng áp động mạch phổi là sử dụng các chất dẫn xuất prostacyclin để tác động lên tế bào cơ trơn.
2.1.2. Chỉ định điều trị
Các thuốc nhóm prostacyclin được Hội Thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (US FDA) chấp nhận sử dụng trên bệnh nhân tăng áp động mạch phổi. Việc sử dụng thuốc này ở bệnh nhân tăng áp mạch máu phổi do suy tim tâm thu (tăng áp mạch máu phổi nhóm 2) làm giảm tỷ lệ sống còn, đồng thời làm tăng luồng thông trong phổi và tình trạng thiếu oxy mô ở bệnh nhân có bệnh nhu mô phổi (Tăng áp mạch máu phổi nhóm 3).
Hiện tại có 3 thuốc thuộc nhóm prostacyclin và bốn đường sử dụng được chấp thuận bao gồm:
- Epoprostenol dạng truyền tĩnh mạch.
- Treprostinil dạng truyền tĩnh mạch, dạng tiêm dưới da, dạng khí dung và dạng uống.
- Iloprost dạng khí dung.
Việc lựa chọn loại prostacyclin nào, đường dùng nào phụ thuộc vào đánh giá mức độ nặng của bệnh và các yếu tố về phía bệnh nhân. Mức độ nặng của bệnh được đánh giá chủ yếu dựa trên phân độ cơ năng theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tuy nhiên cũng dựa trên một số yếu tố nguy cơ khác. Các yếu tố về phía bệnh nhân bao gồm: sự chấp nhận của bệnh nhân về đường dùng thuốc, sự hỗ trợ về mặt xã hội, tần suất đến khám tại bệnh viện chuyên khoa có nhân viên y tế được đào tạo chuyên sâu có thể giúp họ trong theo dõi và điều trị bệnh tăng áp động mạch phổi.
2.2. Bosentan
2.2.1. Lịch sử thuốc
Bosentan là chất đối kháng thụ thể endothelin kép. Năm thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên bệnh chứng đã được thực hiện bao gồm: Study-351; BREATH-1, BREATH-2, BREATH-5 và EARLY, có kết quả thể hiện sự cải thiện về hoạt động thể lực, phân độ cơ năng, thông số huyết động, các thông số về siêu âm tim và thời gian đến khi có diễn biến lâm sàng xấu đi, hầu hết các nghiên cứu các thuốc điều trị đặc hiệu tăng áp động mạch phổi được thực hiện trên bệnh nhân giai đoạn bệnh nặng, mức độ triệu chứng cơ năng NYHA III,IV.
Trong nghiên cứu EARLY, bosentan được sử dụng cho bệnh nhân tăng áp động mạch phổi triệu chứng nhẹ (NYHA II). Bệnh nhân được ngẫu nhiên phân nhóm sử dụng bosentan hoặc giả dược trong 26 tuần. Kết quả chỉ ra sự cải thiện đáng kể về giá trị sức cản mạch phổi nhưng không có sự khác biệt đáng kể về quãng đường đi bộ.
Ở bệnh nhân hội chứng Eisenmenger, bosentan làm giảm chỉ số sức cản mạch phổi, giảm áp lực ĐMP trung bình và tăng khả năng hoạt động thể lực.
2.2.2. Dược động học và đường dùng
Bosentan là thuốc hạ áp lực ĐMP đường uống đầu tiên được Hội thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ chấp thuận năm 2001.
2.2.3. Liều dùng và cách dùng
Liều khuyến cáo khởi đầu là 62,5 mg x 2 lần/24h, tăng dần liều lên 125 mg x 2 lần/24h sau 4 tuần.
2.3. Tác dụng không mong muốn của các thuốc nhóm đối kháng thụ thể endothelin
2.3.1 Các tác dụng không mong muốn bao gồm:
Phù mạch ngoại vi, khả năng gây độc gan, thiếu máu, tác dụng gây dị dạng thai và tương tác thuốc-thuốc với một số chất kích thích hoặc ức chế cytochrome P450.
Bosentan gây tăng transaminase gan 10 – 15% bệnh nhân và phụ thuộc liều. Vì lý do này, Cơ quan thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ khuyến cáo bắt buộc xét nghiệm chức năng gan hàng tháng ở tất cả các bệnh nhân sử dụng bosentan. Đối với bệnh nhân sử dụng ambrisentan và macitentan không yêu cầu phải xét nghiệm men gan hằng tháng tuy nhiên cần định kỳ xét nghiệm chức năng gan như một phần trong đánh giá thường quy các bệnh nhân điều trị tăng áp động mạch phổi, các bệnh nhân có thể xuất hiện suy tim phải và rối loạn chức năng gan.
Phù chân có thể gặp ở 28% bệnh nhân điều trị với ambrisentan, ít gặp hơn ở bệnh nhân dùng bosentan. Nguyên nhân gây phù chân chưa được biết rõ nhưng khả năng liên quan đến tác dụng giữ nước nhiều hơn tác dụng giãn mạch ngoại vi. Tác dụng không mong muốn này có thể khống chế bằng sử dụng lợi tiểu phối hợp và không cần ngừng sử dụng thuốc chính ở hầu hết các bệnh nhân. Nhìn chung không nên bắt đầu điều trị các thuốc này khi bệnh nhân đang có tình trạng suy tim phải cho tới khi tình trạng ứ huyết được điều trị cơ bản.
2.3.2 Tác dụng không mong muốn của bosentan:
- Giữ nước/phù ngoại biên.
- Có thể thấy giảm hematocrit/hemoglobin liên quan đến liều, thường trong vài tuần đầu điều trị với sự ổn định mức độ sau 4 đến 12 tuần điều trị. Theo dõi huyết sắc tố trước khi bắt đầu điều trị, sau 1 và 3 tháng, và cứ sau 3
tháng. Giảm đáng kể lượng huyết sắc tố đòi hỏi phải đánh giá thêm để xác định nguyên nhân và điều trị cụ thể. - Nhiễm độc gan: Bosentan có liên quan đến tăng transaminase (ALT hoặc AST ≥3 lần ULN) và trong một số ít trường hợp có thể xảy ra tăng nồng độ bilirubin. Theo dõi transaminase hằng tháng sau đó. Điều chỉnh liều nếu
tăng men gan xảy ra mà không có triệu chứng tổn thương gan hoặc tăng bilirubin. Đã có những trường hợp hiếm xơ gan không giải thích được sau khi điều trị kéo dài (> 12 tháng) ở những bệnh nhân bị nhiều bệnh lý và điều
trị bằng thuốc. Cũng đã có trường hợp suy gan. Nên ngừng điều trị ở những bệnh nhân tăng transaminase kết hợp với các triệu chứng tổn thương gan (mệt mỏi bất thường vàng da, buồn nôn, nôn, đau bụng và/hoặc sốt) hoặc tăng bilirubin (≥2 lần ULN). Tránh sử dụng ở những bệnh nhân có transaminase huyết thanh cơ bản> 3 lần ULN ở mức cơ bản (việc theo dõi nhiễm độc gan có thể khó khăn hơn) hoặc suy gan từ trung bình đến nặng. Sự kết hợp của tổn thương tế bào gan (tăng transaminase> 3 lần ULN) và bilirubin tăng ≥2 lần ULN là một dấu hiệu cho
khả năng nhiễm độc gan nghiêm trọng. Tăng transaminase phụ thuộc vào liều, thường không có triệu chứng, xảy ra cả sớm và muộn trong điều trị, tiến triển chậm và thường hồi phục sau khi ngừng điều trị hoặc ngừng
thuốc. Tăng transaminase cũng có thể tự đảo ngược trong khi tiếp tục điều trị bosentan. Cân nhắc lợi ích của việc điều trị so với nguy cơ nhiễm độc gan khi bắt đầu điều trị ở bệnh nhân có triệu chứng WHO-FC II. - Quá mẫn cảm: Phản ứng quá mẫn, bao gồm phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (DRESS), sốc phản vệ, phát ban và phù mạch đã được quan sát.
- Rối loạn sinh tinh trùng: Bosentan có thể có ảnh hưởng xấu đến sự sinh tinh trùng, số lượng tinh trùng giảm đã được quan sát thấy ở nam giới trong quá trình điều trị.
- Thuyên tắc động mạch phổi: có thể gặp, cần ngừng ngay bosentan
Leave a Reply