Thuốc chống đông trong điều trị COVID 19

Trong quá trình điều trị bệnh COVID-19, bệnh nhân có nguy cơ cao bị đông máu do tác động của virus lên hệ thống máu và mạch máu trong cơ thể.  Do đó, việc sử dụng thuốc chống đông trong điều trị COVID-19 là một phương pháp quan trọng để ngăn ngừa và điều trị các biến chứng do đông máu. Tuy nhiên, quyết định sử dụng thuốc chống đông cần được đưa ra dựa trên tình trạng bệnh của từng bệnh nhân.

1. Điều trị  bằng thuốc chống đông

1.1. Dựa vào phân loại mức độ nặng người bệnh COVID-19

1.1.1. Người nhiễm không triệu chứng, mức độ nhẹ

– Chưa điều trị.

– Nếu người bệnh đang duy trì thuốc chống đông theo bệnh lý nền: tiếp tục duy trì.

– Dùng liều dự phòng nếu người bệnh có nguy cơ cao: bệnh lý nền: tăng HA, tiểu đường, ung thư, bệnh phổi mạn tính, bệnh lý mạch vành, tiền sử huyết khối, béo phì.

– Phụ nữ có thai xem xét phối hợp thêm aspirin (nếu làm được xét nghiệm D- dimer)

– Dùng liều dự phòng khi điểm Modified IMPROVE-VTE 2 hoặc 3.

1.1.2. Mức độ trung bình

Dùng liều dự phòng tăng cường/hoặc liều điều trị nếu có xét nghiệm theo dõi điều trị.

1.1.3.  Mức độ nặng

Dùng liều điều trị/hoặc điều chỉnh theo quy trình của máy lọc máu (nếu người bệnh đang lọc máu).

1.1.4. Mức độ nguy kịch (phụ thuộc tình trạng người bệnh)

– Dùng liều dự phòng nếu người bệnh có giảm đông.

– Hoặc liều điều trị.

1.2. Dựa vào kết quả xét nghiệm

1.3. Chống chỉ định thuốc chống đông

– Không sử dụng chống đông nếu người bệnh có một trong những yếu tố sau: đang có chảy máu, mới xuất huyết não, Fibrinogen < 0,5 g/l, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn cấp.

– Thận trọng dùng chống đông nếu người bệnh có một trong những yếu tố sau: điểm HAS-BLED ≥ 3, tiểu cầu < 25G/l. Với người bệnh có tiểu cầu < 50G/l: không dùng UFH.

Bảng 1. Sử dụng thuốc chống đông máu dựa trên xét nghiệm

Căn cứ xét nghiệm	Liều dự phòng (chỉnh liều theo BMI và chức năng thận – xem Bảng)	Liều điều trị (chỉnh liều theo BMI và chức năng thận -xem Bảng)
CRP	Tăng ≤ 15 mg/L	> 15 mg/L
Ferritin	Tăng ≤ 1.000 ng/ml	> 1.000ng/ml
D-dimer	D-dimer tăng từ > 2 đến < 5 lần ngưỡng bình thường	● ≥ 5 lần ngưỡng bình thường; ● Tăng nhanh gấp 2 lần trong vòng 24-48h; ● Gấp 2 bình thường + điểm Modified Improve = 2-3.
IL-6	15 – 40 pg/ml	> 40 pg/ml
Bạch cầu Lympho	Chưa giảm → tham khảo các tiêu chuẩn khác	≤ 0,8 G/l
Bạch cầu trung tính	Tăng ≤ 10 G/l	> 10 G/l
Huyết khối được xác định bằng chẩn đoán hình ảnh	Không có huyết khối → tham khảo các tiêu chuẩn khác	Có
Tổn thương phổi trên XQ	Chưa tổn thương → tham khảo các tiêu chuẩn khác	Có

 

1.4. Liều dùng các thuốc chống đông

– Lựa chọn một trong các thuốc chống đông và liều như sau (ưu tiên dùng enoxaparin liều tăng cường)

Bảng 2. Các thuốc chống đông sử dụng dự phòng và điều trị COVID-19

	BMI và chức năng thận	Heparin standard (UFH)	LMWH (Enoxaparin)	Các thuốc chống đông khác (nếu không có Heparin)
Liều dự phòng Dùng từ 7-10 ngày	BMI ≤ 30kg/m2 và CrCl ≥ 30ml/phút	5000U, hai lần/ngày TDD	*Liều chuẩn: 40mg x 1 lần/ngày (TDD) *Liều tăng cường: 0,5mg/kg, 2 lần/ngày	– Có thể lựa chọn 1 trong các loại chống đông khác sau đây để thay thế heparin: + Rivaroxaban 10-20mg, uống 1 lần/ngày + Apixaban 2,5mg, uống 2 lần/ngày +Dabigatran 220mg, uống 1 lần/ngày
	BMI > 30kg/m2 và CrCl ≥ 30ml/phút	7500U, hai lần/ngày TDD	*Liều chuẩn: 40mg TDD, có thể tăng lên 2 lần/ngày *Liều tăng cường: 0,5mg/kg, 2 lần/ngày
	CrCl < 30ml/phút	5000-7500U TDD mỗi 8-12h	*Liều chuẩn: 30mg x 1 lần/ngày (TDD). *Liều tăng cường: 0,5mg/kg x 1 lần/ngày (TDD)	+ Dabigatran 75mg, uống 2 lần/ngày + Rivaroxaban 15mg, uống 1 lần/ngày Không dùng DOACs khi CrCl < 15ml/phút
Liều điều trị Dùng từ 2-6 tuần, nếu có bằng chứng huyết khối dùng từ 3-6 tháng	BMI ≤ 30kg/m2 và CrCl ≥ 30ml/phút	Có thể xem xét tiêm bolus 5000UI (hoặc 80UI/kg), sau đó 18UI/kg/h hoặc 250U/kg, TDD mỗi 12h.	*Khởi đầu bằng 1mg/kg x 2 lần/ngày (TDD)	+ Nhóm acecumarol, warfarin: Đạt INR 2-3; + Rivaroxaban 15mg, uống 2 lần/ngày; + Dabigatran 150mg, uống 2 lần/ngày; Ở người bệnh cao tuổi, có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ chảy máu, dùng liều 110mg, uống, 2 lần/ngày. + Apixaban 5-10mg, uống 2 lần/ngày; + Endoxaban 30mg -60mg, uống ngày 1 lần; + Warfarin: Đạt INR 2-3. Không dùng DOACs khi CrCl < 15ml/phút
	BMI > 30kg/m2 và CrCl ≥ 30ml/phút		*Khởi đầu bằng liều 0,8mg/kg, TDD 2 lần/ngày Liều 1 lần/ngày không áp dụng với người bệnh BMI > 30kg/m2 và CrCl ≥ 30ml/phút
	CrCl < 30ml/phút	Liều điều trị, có thể bolus sau đó truyền tĩnh mạch	1mg/kg/ngày	+ Warfarin: Đạt INR 2-3; + Dabigatran 75mg, uống 2 lần/ngày; + Rivaroxaban 15mg, uống 1 lần/ngày; +Endoxaban 30mg, uống ngày 1 lần. Không dùng DOACs khi CrCl < 15ml/phút

 

* Ghi chú:

– Người bệnh đang dùng aspirin thì khi vẫn tiếp tục dùng aspirin nếu dùng chống đông liều dự phòng, ngừng aspirin nếu dùng liều điều trị.

– Nếu người bệnh đang dùng thuốc chống đông đường uống, ngừng lại chuyển sang dùng heparin.

1.5. Thời gian điều trị thuốc chống đông

– Sử dụng thuốc chống đông đến khi lâm sàng và xét nghiệm ổn định hoặc D- dimer giảm < 2 lần, và có thể duy trì chống đông sau khi xuất viện căn cứ vào nguy cơ huyết khối của người bệnh dựa vào 1 trong các điều kiện như sau:

– Nhóm nguy cơ cao huyết khối:

+ Modified IMPROVE-VTE score ≥ 4;

+ Modified IMPROVE-VTE score ≥ 2 và D-dimer > 2 lần bình thường

+ ≥ 75 tuổi;

+ > 60 tuổi và D-dimer > 2 lần bình thường;

+ 40 – 60 tuổi, D-dimer > 2 lần bình thường, có tiền sử huyết khối hoặc bệnh nền ung thư;

– Nhóm huyết khối: có bằng chứng của huyết khối dựa trên chẩn đoán hình ảnh.

– Thuốc và liều dùng: Chống đông đường uống liều dự phòng (rivaroxaban 10mg/ngày, apixaban 5mg/ngày hoặc dabigatran 110mg/ngày) với thời gian dùng:

+ Nhóm nguy cơ huyết khối cao: 2-6 tuần.

+ Nhóm huyết khối: 3-6 tháng.

* Chú ý:

– Nếu có bất kỳ triệu chứng chảy máu hoặc đau ngực, sưng nề chi thì cần khám lại ngay.

– Luôn phải đánh giá theo cá thể người bệnh về nguy cơ huyết, nguy cơ chảy máu của người bệnh.

1.6. Theo dõi điều trị thuốc chống đông

– Thực hiện các xét nghiệm theo dõi như sau (tần suất xét nghiệm tùy tình trạng người bệnh và điều kiện cơ sở điều trị): Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, PT, APTT, Fibrinogen, D-dimer, anti-Xa, FM, ROTEM.

– Khi dùng heparin tiêu chuẩn: theo dõi bằng xét nghiệm anti-Xa cần đạt là 0,3-0,7 UI/ml (nên theo dõi bằng antiXa, không nên sử dụng APTT vì yếu tố VIII ở người bệnh COVID-19 tăng rất cao, > 70% người bệnh có kháng đông nội sinh lưu hành và sai lệch khi người bệnh suy thận). Trường hợp chỉ có xét nghiệm APTT thì cần chỉnh liều với mục tiêu rAPTT từ 1,5 -2 (tối đa đến 2,5). Lấy mẫu xét sau tiêm 4h.

– Khi dùng enoxaparin: theo dõi bằng anti-Xa với mục tiêu cần đạt là 0,5-1 UI/ml (tối đa đến 1,5 UI/ml). Lấy mẫu xét nghiệm sau tiêm dưới da 3-4h.

– Không khuyến cáo theo dõi anti-Xa với liều UFH hay LMWH dự phòng, tuy nhiên với người bệnh có ClCr < 30ml cần kiểm tra sau 10 liều. Cân nặng < 50kg: theo dõi sau tiêm 10 liều. Cân nặng > 120kg: theo dõi sau tiêm 3 liều. Mục tiêu anti Xa cần đạt: 0,1-0,4 UI/ml.

– Nếu có tình trạng giảm tiểu cầu do heparin (HIT) cần dừng heparin và dùng chống đông khác thay thế như agatroban, fondaparinux hoặc DOACs.

2. Các trường hợp đặc biệt cần dùng thuốc chống đông

2.1.  Với người bệnh Lọc máu hay ECMO: dùng heparin tiêu chuẩn

– Chỉnh liều heparin theo APTT

                              Bảng 3. Nguyên tắc chỉnh liều heparin theo mức rAPTT

Mức rAPTT (bệnh/ chứng)	Bolus tiêm tĩnh mạch	Liều truyền tĩnh mạch
Liều khởi đầu	80 UI/kg	18 UI/kg/h
< 1,2	80 UI/kg	Tăng 4 UI/kg/h
1,2 – 1,5	40 UI/kg	Tăng 2 UI/kg/h
1,5 – 2,5	Không tiêm	Không thay đổi
2,5 – 3	Không tiêm	Giảm 2 UI/kg/h
> 3	Không tiêm	Dừng 1h sau đó giảm 3 UI/kg/h

 

– Chỉnh liều heparin theo anti-Xa

Bảng 4. Nguyên tắc chỉnh liều heparin theo mức anti-Xa

Mức anti-Xa (UI/ml)	Liều điều chỉnh	Khuyến cáo khác
< 0,1	Tăng 400 UI/h	Có thể xem xét bolus 2000 UI
0,1 – 0,19	Tăng 200 UI/h
0,2 – 0,29	Tăng 100 UI/h
0,3 – 0,7	Không thay đổi
0,71 – 0,8	Giảm 100 UI/h	Tạm ngừng truyền trong 30p
0,81 – 1,7	Giảm 200 UI/h	Tạm ngừng truyền trong 1h
> 1,7	Giảm 300 UI/h	Tạm ngừng truyền trong 1h

 

2.2.  Với nhóm phụ nữ mang thai: dùng enoxaparin theo bảng sau nếu xét nghiệm D-dimer

Bảng 5. Sử dụng enoxaparin cho phụ nữ có thai

Mức D-dimer	CrCl	Chỉ định aspirin	BMI ≤ 40kg/m2	BMI ≥ 40kg/m2
Mắc COVID-19 và/ hoặc D-dimer tăng < 7 lần so với ngưỡng bình thường: dùng liều dự phòng chuẩn	CrCl ≥ 30ml/phút	Có thể	Enoxaparin 40mg TDD hàng ngày	Enoxaparin 40mg TDD mỗi 12h
	CrCl ≤ 30ml/phút	Có thể	Enoxaparin 30mg TDD hàng ngày	Enoxaparin 40mg TDD hàng ngày
7-10 lần: dùng liều dự phòng tăng cường	CrCl ≥ 30ml/phút	Có thể	Enoxaparin 0,5mg/kg TDD mỗi 12h	Enoxaparin 0,5mg/kg TDD mỗi 12h
	CrCl ≤ 30ml/phút	Có thể	Enoxaparin 0,5mg/kg TDD mỗi 12h	Enoxaparin 0,5mg/kg TDD mỗi 12h
> 10 lần hoặc đã có huyết khối được chẩn đoán hình ảnh: dùng liều điều trị	CrCl ≥ 30ml/phút	Không	Enoxaparin 1mg/kg TDD mỗi 12h	Enoxaparin 1mg/kg TDD mỗi 12h
	CrCl ≤ 30ml/phút	Không	Enoxaparin 1mg/kg TDD mỗi 24h	Enoxaparin 1mg/kg TDD mỗi 24h
– Nếu can thiệp sản khoa cần dừng chống đông trước tối thiểu 12h hoặc dùng chất trung hòa – Nếu tiên lượng người bệnh có thể đẻ thường hoặc can thiệp sản khoa thì không dùng aspirin

 

2.3. Với huyết khối ở các vị trí nguy hiểm hoặc chống đông không hiệu quả

– Có thể dùng tiêu sợi huyết bằng r-tPA với điều kiện Fibrinogen > 0,5g/l; TC > 50 G/l.

– Khuyến khích liều thấp: TM 0,6mg/kg/15 phút.

Nguồn: Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID 19 của Bộ Y tế 2022