Thuốc lợi tiểu quai và cơ chế tác dụng

Thuốc lợi tiểu quai đã được phát hiện từ những năm 1960. Furosemide là thuốc lợi tiểu quai đầu tiên và được sử dụng phổ biến nhất ở Hoa Kỳ, sau đó là bumetanide và torsemide.

1.Giới thiệu chung

2.Cơ chế tác dụng

Tất cả các thuốc lợi tiểu quai đều gắn với kênh đồng vận chuyển Na+-K+-2Cl– ở nhánh lên quai Henle. Các thuốc lợi tiểu quai gây ức chế trực tiếp sự tái hấp thu natri, kali và clo do đó tăng thải trừ các ion này. Thuốc cho phép thải tới 20-25% lượng natri được lọc qua cầu thận và có thể làm thải tới 30% lượng nước tiểu được lọc qua cầu thận. Các thuốc lợi tiểu quai cũng có hoạt tính gây tăng thải canxi và magie do ức chế khả năng tái hấp thu NaCl dẫn đến ức chế sự tái hấp thu các cation hoá trị 2 như canxi và magie, nguyên nhân do giảm chênh lệch điện thế ở màng tế bào.

3.Dược động học và dược lực học

3.1. Dược động học

Các thuốc lợi tiểu quai hầu hết được gắn với albumin huyết thanh (> 95%). Để phát huy tác dụng, chúng phải được tiết vào lòng ống thông qua các kênh vận chuyển anion nhạy cảm với probenecid nằm trong ống lượn gần. Quá trình này có thể bị chậm lại khi nồng độ acid hữu cơ nội sinh tăng cao, như trong bệnh thận mạn tính, cũng như sử dụng chung với một số loại thuốc có chung cơ chế vận chuyển, bao gồm salicylat và thuốc chống viêm không steroid.

Các thuốc lợi tiểu quai đang được sử dụng có sinh khả dụng, thời gian bán hủy và sự chuyển hóa khác nhau. Furosemide được sử dụng rộng rãi nhất, nhưng nó không phải thuốc có dược động học thuận lợi nhất trong nhóm; Hấp thu của thuốc dao động từ 10 – 100%. Sự hấp thu của bumetanide và torsemide biến thiên ít hơn, dao động từ 80 – 100%.

Furosemide và bumetanide tác dụng nhanh, thời gian bán hủy rất ngắn (khoảng 1,5h). Đáp ứng điều trị xảy ra trong vòng vài phút sau khi tiêm tĩnh mạch, trong khi đạt đỉnh tác dụng sau khi uống khoảng 30-90 phút. Với cả hai cách dùng, tác dụng lợi tiểu duy trì trong khoảng 2 – 3h, và có thể kéo dài đến 6h. Bởi vì tác dụng ngắn, furosemide và bumetanide phải được dùng nhiều lần mỗi ngày để đảm bảo duy trì nồng độ thuốc có tác dụng. Torsemide có thời gian bán hủy trong huyết tương dài hơn (khoảng 3-4h), có thể được dùng với khoảng cách dài hơn.

Furosemide có thể được bài tiết nguyên dạng ban đầu qua nước tiểu (khoảng 50%), gắn với acid glucuronic ở thận. Do đó, tình trạng suy thận sẽ làm kéo dài thời gian bán thải trong huyết tương cũng như thời gian tác dụng. Bumetanide và torsemide được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Trong bệnh gan, thời gian bán hủy trong huyết tương của bumetanide và torsemide kéo dài hơn, và tác dụng chúng có thể tăng lên một cách bất thường.

3.2. Dược lực học

Thuốc vào tĩnh mạch sẽ kích thích hệ thống renin-angiotensin-aldosterone ở tế bào biểu mô đoạn đầu ống lượn xa, gây co mạch, tăng hậu gánh và giảm lưu lượng máu thận. Tuy nhiên, tác động này chỉ là tạm thời vì phản ứng giai đoạn hai xảy ra trong vòng 5 – 15 phút sau đó. Giai đoạn thứ hai được đặc trưng bởi sự gia tăng giải phóng từ thận các chất giãn mạch, dẫn đến giãn tĩnh mạch, giảm tiền gánh và áp lực đổ đầy thất. Các tác dụng sau có thể giải thích sự cải thiện triệu chứng gần như ngay lập tức ở bệnh nhân bị phù phổi cấp. Với việc sử dụng kéo dài, sẽ kích hoạt hệ thống thần kinh giao cảm, đây là sự bù trừ tự nhiên nhằm bảo vệ ổn định thể tích lòng mạch dẫn đến sự suy giảm tác dụng của thuốc lợi tiểu, hay tình trạng kháng lợi tiểu.

4.Chỉ định

Lợi tiểu quai là thuốc lợi tiểu tác dụng mạnh nhất, hiệu quả nhất, thường được lựa chọn để giảm triệu chứng ở những bệnh nhân bị phù do suy tim sung huyết, xơ gan và hội chứng thận hư.

4.1 Bệnh thận

Bệnh thận làm giảm tác dụng của thuốc lợi tiểu khi dùng liều thông thường, do đó cần phải dùng liều lớn hơn để đạt được tác dụng lợi tiểu mong muốn. Có thể thực hiện bằng cách tăng dần liều thuốc lợi tiểu quai cho đến khi xác định được liều hiệu quả hoặc đến khi đạt liều tối đa của thuốc.

Có thể thử truyền liên tục nếu liều ngắt quãng không đủ tác dụng. Tuy nhiên, trước khi truyền liên tục nên dùng liều nạp trước để giảm thời gian đạt được nồng độ ổn định trong máu. Tốc độ truyền liên tục được xác định dựa trên chức năng thận.

Bệnh nhân không đạt được mục tiêu thải natri mặc dù sử dụng liều tối đa lợi tiểu quai có thể được cải thiện nhờ việc sử dụng kết hợp các thuốc lợi tiểu khác. Chiến lược này được gọi là phong tỏa lần lượt các vị trí của cầu thận hay phong tỏa nephron tuần tự theo cơ chế khác nhau bổ sung và tăng cường tác dụng cho nhau.

Thứ nhất, thời gian bán thải dài hơn của các thuốc tác động ở ống lượn xa có thể làm giảm tác dụng của việc thải natri với các thuốc lợi tiểu quai tác dụng ngắn.

Thứ hai, sử dụng lâu dài thuốc lợi tiểu quai có thể gây ra phì đại các tế bào đoạn xa, tăng cường tái hấp thu natri tại vị trí này và làm giảm tác dụng của thuốc.

4.2 Suy tim sung huyết

Thuốc lợi tiểu quai được chỉ định cho bệnh nhân suy tim khi có ứ trệ muối, nước giúp làm giảm triệu chứng suy tim với mức độ I mức bằng chứng C theo khuyến cáo của ACC/AHA 2013.

Ba biểu hiện lâm sàng chính của tình trạng quá tải thể tích ở bệnh nhân suy tim là sung huyết phổi, phù ngoại biên và tăng áp lực tĩnh mạch cảnh.

Thuốc lợi tiểu tiêm tĩnh mạch (dưới dạng bolus hoặc truyền liên tục) mạnh hơn liều uống tương đương và đôi khi được sử dụng cho bệnh không ổn định hoặc bệnh nhân nặng.

Liều khởi đầu và chỉnh liều:

Liều bolus tiêm tĩnh mạch ban đầu thông thường là 20 – 40 mg hoặc gấp 2,5 lần
Liều uống không hiệu quả trước đó; nếu không có đáp ứng, có thể được lặp lại sau mỗi 2h với liều gấp đôi, khi cần có thể đến liều tối đa. Ở những bệnh nhân có mức lọc cầu thận bình thường, liều tiêm tĩnh mạch tối đa thường là 40 – 80 mg furosemide, 20 – 40 mg torsemide, hoặc 1 – 2 mg bumetanide.

Bệnh nhân suy thận cần liều bolus tối đa cao hơn tới 160 – 200 mg furosemide,100 – 200 mg torsemide hoặc 4 – 8 mg bumetanide.

Đối với bệnh nhân suy tim mạn tính, liều bắt đầu uống thông thường là 20 – 40 mg furosemide. Nếu một bệnh nhân không đáp ứng với liều ban đầu, nên tăng liều thay vì dùng cùng một liều hai lần một ngày. Nếu có đáp ứng tốt nhưng ngắn, có thể cần dùng thuốc thường xuyên hơn.

Liều tối đa 1 lần của furosemide uống là 40 – 80 mg cho bệnh nhân có mức lọc cầu thận bình thường. Ở những bệnh nhân bị suy thận, có thể dùng liều tối đa cao hơn 160 – 200 mg furosemide (liều tối đa hằng ngày là 600 mg).

Torsemide và bumetanide được hấp thu nhiều hơn furosemide. Liều uống ban đầu thông thường của torsemide là 5 – 10 mg với liều tối đa 1 lần 100 mg (liều tối đa hằng ngày là 200 mg). Liều bumetanide ban đầu thông thường là 0,5 – 1,0 mg với liều tối đa 1 lần là 5 mg (liều tối đa hằng ngày là 10 mg).

Bệnh nhân bị phù nề kéo dài không đáp ứng khi điều trị bằng thuốc lợi tiểu đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch nên cân nhắc chuyển sang dùng thuốc lợi tiểu quai đường uống hấp thu cao hơn (ví dụ: torsemide hoặc bumetanide thay cho furosemide) hoặc sử dụng liều cao furosemide đường uống, truyền tĩnh mạch liên tục và nên bổ sung thuốc lợi tiểu loại thiazide và sử dụng thuốc đối kháng aldosterone (spironolactone hoặc eplerenone).

Khi dùng các thuốc lợi tiểu không đáp ứng, có thể sử dụng lọc máu nếu có thể để loại bỏ dịch thừa.

Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec có đội ngũ Dược sĩ dược lâm sàng giàu kinh nghiệm và đưa hệ thống máy móc, thiết bị hiện đại đạt chuẩn vào công tác thăm khám, chẩn đoán và điều trị hỗ trợ các bệnh lý tim mạch.