Lợi tiểu giữ kali: từ cơ chế đến dược động học

Lợi tiểu giữ kali có tác dụng ở ống lượn xa, ức chế khả năng tái hấp thu natri bằng cách trao đổi với kali, trực tiếp lên các tế bào (triamteren, amilorid) hoặc bằng cách đối kháng với aldosteron.

1.Cơ chế tác dụng

Thuốc lợi tiểu giữ kali được phân thành hai nhóm:

• Nhóm (1): Đối kháng cạnh tranh với aldosterone tại các thụ thể chuyển hoá muối nước ở ống lượn xa và ống góp gồm spironolactone, eplerenone.
• Nhóm (2): Ức chế hấp thu natri ở màng tế bào biểu mô ống thận gồm amiloride, triamterene.

1.1 Cơ chế tác dụng của nhóm đối kháng cạnh tranh aldosterone:

Bình thường, thận tái hấp thu natri ở ống lượn xa và ống góp. Việc tái hấp thu này được thực hiện thông qua các thụ thể nhạy cảm với aldosterone và thông qua hoạt hóa bơm natri-kali phụ thuộc ATP. Để đảm bảo cân bằng điện thế, khi natri được tái hấp thu thì kali hoặc hydro được đồng thời tiết vào trong lòng ống lượn xa và ống góp. Spironolactone và eplerenone là chất đối kháng cạnh tranh của aldosterone, do thuốc có công thức gần giống với aldosterone. Do vậy, thuốc sẽ gắn vào các thụ thể chuyển hoá muối nước nhạy cảm với aldosterone, từ đó chúng làm giảm quá trình trao đổi natri với kali và hydro.

1.2 Cơ chế tác dụng của nhóm ức chế hấp thu natri:

Amiloride và triamterene là các dẫn xuất pteridine. Chúng chặn các kênh natri ở biểu mô lòng ống (kênh ENaC), ức chế kênh trao đổi natri-proton, khiến điện thế trên biểu mô lòng ống giảm và làm giảm sự tiết kali vào trong lòng ống. Với cơ chế này, thuốc tác dụng giữ kali độc lập với hoạt động của aldosterone. Ngoài ra, amiloride cũng giúp giữ lại magie và có lợi ích đặc biệt với tỷ lệ tương đối nhỏ bệnh nhân da đen bị tăng huyết áp mà có nồng độ renin và aldosterone thấp và có khiếm khuyết di truyền trong kênh natri biểu mô. Như vậy, hai cơ chế của các thuốc lợi tiểu giữ kali là đều làm ức chế tái hấp thu natri, giảm bài xuất Kali, do đó nhiều ion natri không được tái hấp thu trong ống góp sẽ kéo theo nước vào làm tăng lợi tiểu, đồng thời giữ lại kali trong máu. Hoạt động kháng aldosterone cũng phụ thuộc vào nồng độ prostaglandin máu. Các thuốc kháng viêm không steroid ức chế việc sản xuất prostaglandin (để chống viêm, giảm đau), do đó, làm giảm nồng độ prostaglandin máu, làm giảm tác dụng của các thuốc lợi tiểu giữ kali.

2.Dược động và dược lực học

Spironolactone là một steroid tổng hợp, hoạt động đối kháng với aldosterone là hormone chuyển hoá muối nước. Thuốc được hấp thu qua đường uống (~65%) và gắn với protein (90%). Thuốc có thời gian bán thải ngắn chỉ 1,5h và cần trải qua quá trình chuyển hóa ở gan thành các chất hoạt động. Trong đó, hai chất hiệu quả nhất là 7- thiomethylspirolactone và canrenone; cả hai đều có thời gian bán hủy khoảng 15 -20h và là chất tác động chính tạo ra phần lớn hiệu quả điều trị của spironolactone. Spironolactone vẫn duy trì hiệu quả trong suy thận vì không phụ thuộc vào mức lọc cầu thận. Thuốc gắn kết chặt chẽ và ức chế mạnh các thụ thể của androgen, do đó gây ra các tác dụng không mong muốn trên nam giới như vú to, biểu hiện nữ hóa.

Eplerenone rất giống với spironolactone, tuy nhiên thuốc có tác dụng chọn lọc hơn rất nhiều trên các thụ thể của các hormone chuyển hóa muối nước. Thuốc có ái lực kém hơn vài trăm lần đối với các thụ thể androgen và progesterone khi so sánh với spironolactone, do đó thuốc ít có tác dụng không mong muốn trên nam giới khi dùng kéo dài. Thuốc không phải chuyển hóa thành chất hoạt động tại gan.

Finerenone là một hoạt chất mới được phát hiện của nhóm này, cũng có cơ chế tác động giống spironolactone nhưng tác dụng chọn lọc hơn, gắn kết ít hơn với các thụ thể progesterone và androgen giống như eplerenone. Tuy nhiên, thuốc này có nồng độ tập trung tại mô cơ tim và thận tương đương nhau, còn spironolactone thì tập trung ở thận nhiều hơn trong khi eplerenone có sự tích luỹ thuốc ở thận cao gấp 3 lần so với ở tim. Chính vì tác dụng này,nerenone có thể chứng minh được lợi ích trong việc bảo vệ tim mạch. Finerenone ít gây tăng kali máu so với spironolactone và eplerenone, cơ chế được cho là do nồng độ thuốc tại thận không cao, ngoài ra thuốc làm giảm huyết áp ít hơn so với spironolactone và eplerenone.

Triamterene và amiloride cũng được hấp thu qua đường uống (~50%). Triamterene có thời gian bán thải (3-6h) và thời gian tác dụng tương đối ngắn. Triamterene chuyển hoá tại gan tạo thành các chất hoạt động và các sản phẩm chuyển hoá, các chất này thải chủ yếu qua đường nước tiểu. Khi có tổn thương ở gan hoặc thận thì đều ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng của triamterene do thuốc được chuyển hoá ở gan và chất chuyển hóa sau đó được tiết vào dịch đầu ống thận. Do có thời gian bán thải ngắn nên thuốc được sử dụng nhiều lần trong ngày. Triamterene nên được sử dụng thận trọng khi dùng cùng các chất có nguy cơ độc với thận khác vì thuốc có liên quan đến sự hình thành sỏi thận, viêm thận kẽ và suy thận cấp.

Amiloride có thời gian bán thải dài hơn nhiều (17-26h) so với triamterene, đạt được trạng thái ổn định trong máu khoảng 2 ngày sau khi dùng. Thuốc được ưu tiên sử dụng ở những bệnh nhân mắc bệnh gan vì nó không cần chuyển hoá qua gan. Tuy nhiên, có sự gia tăng nồng độ và tích lũy nhanh chóng khi dùng trên các bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính. Trong những trường hợp này, cần giảm liều và/hoặc giảm tần suất dùng thuốc để tránh nguy cơ tăng kali máu.