Digoxin và những vấn đề trên thực hành lâm sàng

Digoxin là một glycoside trợ tim được chiết xuất từ cây mao địa hoàng (digitalis lanata), được sử dụng để điều trị suy tim, thường được kết hợp cùng một số loại thuốc khác và cũng được sử dụng để điều trị nhịp tim không đều

1.Dược động học

Digoxin được hấp thu khoảng 60-80% sau uống và nồng độ đỉnh đạt được sau 1-3h. Khi uống sau bữa ăn, sự hấp thu thuốc chậm đi nhưng tổng lượng thuốc được hấp thu vẫn không đổi.
Vào khoảng 25% digoxin trong huyết tương gắn với protein huyết tương.
Chỉ một lượng nhỏ (16%) digoxin được chuyển hóa và sự chuyển hóa không phụ thuộc vào cytochrome P450. Thuốc cũng không ức chế và sinh ra P450.
Thuốc được bài tiết qua thận dưới dạng không đổi và thời gian bán hủy 36-48h.
Digoxin đi qua hàng rào máu não và rau thai, nồng độ digoxin ở thai nhi tương đương với ở người mẹ.

2.Cơ chế tác dụng và tính chất dược lý

Digoxin gắn vào enzyme Na+/K+ ATPase ở màng tế bào, một enzyme điều phối lượng Na+ và K+ ở trong tế bào và ức chế hoạt động của enzyme dẫn tới làm suy giảm sự vận chuyển chủ động Na+ đi ra và K+ đi vào trong tế bào (tỷ lệ 3:2), kết quả là Na+ dần dần tăng và K+ giảm nhẹ ở trong tế bào. Sự tăng Na+ ở trong tế bào gây ra giảm trao đổi Na+ và Ca++ qua màng tế bào mà bình thường sự trao đổi này có tỷ lệ 3:1 nghĩa là có 3 ion Na+ từ ngoài đi vào trong tế bào đổi 1 ion Ca++ từ trong tế bào đi ra ngoài tế bào. Kết quả là làm tăng nồng độ Ca++ trong tế bào.
Digoxin làm giảm điện thế nghỉ qua màng hoặc điện thế tâm trương tối đa (pha 4), dẫn tới làm chậm tốc độ khử cực pha 0 và tốc độ dẫn truyền.
Giảm thời gian điện thế hoạt động dẫn tới làm rút ngắn thời gian QT và tăng đáp ứng của cơ tim với các kích thích.
Tác dụng có lợi của digoxin thông qua tác dụng trực tiếp đến tác tổ chức của tim và tác dụng gián tiếp đến hệ tim mạch qua trung gian tác dụng của hệ thần kinh tự động và thần kinh-nội tiết. Tác dụng của hệ thần kinh tự động gồm:
Tác dụng cường thần kinh phế vị: chủ yếu đối với nút xoang và nút nhĩ thất, làm giảm tính tự động, giảm tính dẫn truyền và kéo dài thời kỳ trơ của các tổ chức này.
Tăng nhận cảm của thụ thể nhận áp của xoang cảnh, dẫn tới tăng hoạt tính phó giao cảm và giảm hoạt tính của hệ thần kinh giao cảm và hệ renine-angiotensine (tác dụng hủy hoạt thần kinh – hormone). Ở liều điều trị (0,5-0,9 ng/mL), tác dụng trực tiếp và gián tiếp của digoxin là:
Nút xoang và cơ nhĩ: làm giảm nhẹ tần số nhịp xoang.
Với cơ nhĩ: digoxin rút ngắn thời gian điện thế hoạt động và giảm thời kỳ trơ có hiệu quả.
Nút nhĩ thất: làm giảm tốc độ dẫn truyền, kéo dài thời kỳ trơ có hiệu quả nên phá vỡ vòng vào lại có sử dụng nút nhĩ thất trong cơ chế của cơn nhịp nhanh trên thất (Cơn AVNRT, AVRT) và làm chậm đáp ứng tần số thất trong rung nhĩ.

Hệ thống His-Purkinje và cơ thất: Ở liều điều trị thuốc ít ảnh hưởng đến dẫn truyền cũng như tính tự động của His-Purkinje và cơ thất. Thuốc gây rút ngắn thời gian điện thế hoạt động và giai đoạn trơ của His-Purkinje và cơ thất dẫn đến rút ngắn thời gian khoảng QT.

Đường dẫn truyền phụ nhĩ-thất (cầu Kent): digoxin làm rút ngắn thời kỳ trơ của đường phụ trong hội chứng Wol|-Parkinson-White nên làm cho xung động của rung nhĩ đi xuống thất qua đường phụ tăng dẫn tới đáp ứng tần số thất tăng và có nguy cơ thoái triển thành rung thất.

Ở nồng độ cao hơn 1ng/mL hoặc nồng độ gây nhiễm độc, digoxin có thể gây: nhịp chậm xoang hoặc ngừng xoang, kéo dài thời gian dẫn truyền nhĩ thất hoặc block nhĩ thất. Ở mức nhiễm độc, digoxin cũng có thể gây tăng hoạt tính thần kinh giao cảm và có thể góp phần vào gây ra rối loạn nhịp tim.

Tăng Ca++ trong tế bào và tăng trương lực thần kinh giao cảm sẽ góp vào làm tăng tốc độ khử cực tâm trương tự phát (pha 4) và tăng nguy cơ xuất hiện hậu khử cực muộn và như vậy tăng nguy cơ khởi phát rối loạn nhịp qua trung gian hậu khử cực.

Sự kết hợp của tăng tính tự động và ức chế dẫn truyền trong hệ thống His-Purkinje có nguy cơ sinh ra các rối loạn nhịp như: nhịp nhanh thất, xoắn đỉnh và rung thất.

Nghiên cứu DIG (Digitalis investigation Group Trial) đã cho thấy khi nồng độ digoxin huyết tương >1 ng/mL thường kết hợp với tỷ lệ tử vong tăng.

Thay đổi trên điện tâm đồ: ở nồng độ điều trị những thay đổi trên điện tâm đồ có thể gồm:

Tần số nhịp xoang giảm nhẹ hoặc không đổi.
Kéo dài khoảng PR do tác dụng làm chậm dẫn truyền trong nút nhĩ thất.
Thời gian QRS ít thay đổi nhưng khoảng QT thường ngắn lại.
Ở liều ngấm digoxin có thể thấy thay đổi của đoạn ST cong võng hình đáy chén và

cong trái chiều QRS. Dấu hiệu ngấm thuốc chưa phải là nhiễm độc nhưng cần phải theo dõi chặt chẽ hơn đề phòng nhiễm độc.

Tác dụng không mong muốn

Mệt mỏi, đau cơ, chán ăn.
Nôn, buồn nôn.
Nhịp chậm quá mức, block nhĩ thất độ II, III.
Rối loạn nhịp thất như: ngoại tâm thu thất (NTT/T), NTT/T nhịp đôi, nhịp nhanh thất, rung thất… nhất là ở bệnh nhân có giảm kali, magie máu.

3.Chỉ định

Trong những năm gần đây, qua những dữ liệu phân tích tổng hợp từ những nghiên cứu đã cho thấy sử dụng digoxin trong rung nhĩ có nguy cơ làm tăng tỷ lệ tử vong, cho nên chỉ định của digoxin đã có những thu hẹp đáng kể:

Giảm đáp ứng tần số thất cấp trong rung nhĩ, cuồng nhĩ: Digoxin chỉ là thuốc được lựa chọn hàng thứ 2 bổ sung thêm vào khi các thuốc được lựa chọn đầu tiên (first line) như chẹn beta, verapamil, diltiazem chưa đạt hiệu quả kiểm soát tần số tim ở bệnh nhân có EF ≥ 0% hoặc chẹn beta liều thấp hoặc amiodarone ở bệnh nhân có EF ≤ 40% (theo khuyến cáo của ESC 2016).

Trong kiểm soát tần số thất lâu dài trong rung nhĩ, cuồng nhĩ: digoxin có thể được lựa chọn là thuốc đầu tiên hoặc là thuốc thứ 2 kết hợp bổ sung khi thuốc đầu tiên (chẹn beta hoặc verapamil hoặc diltiazem) chưa đạt hiệu quả kiểm soát tần số mong muốn.

Điều trị dự phòng nhịp nhanh trên thất ở bệnh nhân không có WPW.

Digoxin được xem xét để kiểm soát tần số trong nhịp nhanh nhĩ ở bệnh nhân có thai, nếu các thuốc chẹn beta thất bại và BN không có hội chứng WPW.

4.Chống chỉ định

Nhồi máu cơ tim cấp.
Block nhĩ thất độ II, III, nhịp chậm.
Rung nhĩ ở bệnh nhân có hội chứng Wol|-Parkinson-White: digoxin rút ngắn thời kỳ trơ của đường phụ dẫn tới tăng số xung động của rung nhĩ đi qua đường phụ xuống tâm thất và như vậy tần số thất rất nhanh và có thể thoái triển thành rung thất.
Hội chứng suy nút xoang.

5.Liều lượng và cách sử dụng

Liều lượng đường tĩnh mạch: 1,0-1,5 mg/24h, chia làm 2-3 lần, mỗi lần 1 ống 0,5 mg và cách nhau 8h. Sau khi đạt được hiệu quả, nên chuyển sang sử dụng thuốc đường uống để duy trì.
Liều lượng đường uống:từ 0,25-0,5 mg/24h chia làm 1-2 lần, khi đã đạt được hiệu quả kiểm soát tần số thất có thể chuyển sang liều duy trì.

6.Tương tác thuốc

Các thuốc làm tăng nồng độ digoxin huyết thanh: amiodarone, quinidine, verapamil, propafenone, itraconazole, alprazolam, and spironolactone: khi sử dụng đồng thời phải xem xét giảm liều digoxin.
Erythromycin, clarithromycin và tetracycline làm tăng sự hấp thu digoxin.
Rifampicin làm tăng bài tiết digoxin qua thận.
Các thuốc chẹn thụ thể beta giao cảm, chẹn kênh canxi nondihydropyridine,ecainide, disopyramide làm giảm dẫn truyền qua nút nhĩ thất nên khi sử dụng cùng digoxin có thể làm tăng nguy cơ block nhĩ-thất.

Tham khảo nhiều bài viết chuyên sâu của Vinmec tại đây