Tác dụng của thuốc chẹn kênh canxi trong điều trị bệnh tim

Chẹn kênh canxi (Calcium Channel Blocker – CCB) là một trong những nhóm thuốc chủ yếu trong điều trị tăng huyết áp cũng như các bệnh tim mạch khác như thiếu máu cơ tim cục bộ hay rối loạn nhịp tim. Cơ chế chính của thuốc là ngăn cản dòng canxi đi qua kênh để vào tế bào dẫn đến nồng độ canxi tự do trong tế bào giảm từ đó làm giảm co cơ tim, cơ trơn dẫn đến giảm  huyết áp.

1. Đại cương thuốc chẹn kênh canxi

1.1 Ion Canxi (Ca2+) trong cơ thể

Nồng độ Ca2+ tự do trong bào tương đóng vai trò quan trọng điều hòa chức năng tế bào

Ion calci đi vào tế bào thông qua 4 con đường chính:

• Các kênh calci cổng điện thế
• Các kênh calci cổng ligand
• Các kênh calci được vận hành bởi kho dự trữ (SOCs)
• Trao đổi Na+ – Ca2+

Các kênh canxi:

Type L (Long-lasting): Cơ tim , Cơ trơn

Type T (Transient): Bộ phận tạo nhịp của tim Tâm nhĩ

Type N : Tận cùng dây thần kinh

Type P/Q: Tận cùng dây thần kinh

Type R : Tế bào thần kinh, Tế bào tua gai

1.2 Cơ chế tác dụng

Tất cả các thuốc đều gắn vào tiểu phần α1 của kênh type L

• D: Vị trí gắn của Diltiazem
• N: Vị trí gắn của Nifedipine và các DHP
• V: Vị trí gắn kết của Verapamil

Khi vào cơ thể thuốc chẹn kênh canxi sẽ gắn vào tiểu phần α1 của kênh calci type L trên màng TB. Bình thường kênh này sẽ mở cho dòng calci đi vào. Khi thuốc gắn vào sẽ ngăn cản dòng calci đi qua kênh để vào tế bào. Nồng độ calci tự do trong tế bào giảm.  Từ đó sẽ

+Cơ tim: Giảm phức hợp Calci-Troponin làm giảm sự trượt của myosin lên Actin. Giảm co cơ tim.

+ Cơ trơn: Giảm phức hợp Ca-Camodulin giảm MLCK, giảm hoạt hóa tạo Myosin-P, giảm co cơ trơn

1.3 Đặc điểm của thuốc

• Hấp thu hoàn toàn PO, tác động lần đầu ở gan nên giảm sinh khả dụng. Có tác dụng rõ 30 – 60 phút.
• Gắn mạnh vào protein huyết tương (70 – 90%)
• Amlodipin có thời gian bán hủy dài nên dùng ngày 1 lần; nifedipin, diltiazem, verapamil có thời gian bán hủy ngắn dùng nhiều lần.
• Giảm liều với người cao tuổi, suy gan.

1.4 Dược lực học:

• Ức chế sự xâm nhập Ca⁺⁺  vào cơ tim ở pha 2 của điện thế hoạt động nên gây giãn cơ.
• Giãn mạch vành nên tăng cung cấp oxy cho cơ tim
• Giãn mạch ngoại vi nên gây giảm hậu gánh và giảm co thắt cơ tim góp phần giảm tiêu thụ oxy của cơ tim

• Nhóm không Dihydropyridin (non-DHP): Tác động ưu thế trên mạch, giãn mạch vành và mạch ngoại biên nên gây tim nhanh do phản xạ. Ở liều điều trị không ảnh hưởng đến dẫn truyền qua nút nhĩ thất, ít hoặc không ức chế co bóp cơ tim
• Nhóm Dihydropyridin (DHP): Tác động ưu thế trên tim, ức chế có hồi phục kênh calci ở nút xoang và làm chậm dẫn truyền nhĩ thất, giảm co bóp cơ tim, nhịp tim chậm

• Nifedipine: gây tăng nhịp tim phản xạ và co cơ tim
• Amlodipine: ít làm tăng nhịp tim phản xạ (do t1/2 dài)
• Verapamil: tăng nhịp tim phản xạ bị che lấp bởi tác dụng trực tiếp lên nhịp tim của thuốc
• Diltiazem: ban đầu tăng nhịp tim phản xạ và tăng cung lượng tim. Sau đó nhịp tim giảm do tác dụng làm giảm trực tiếp nhịp tim của thuốc.
• CCBs được dùng để bảo vệ tế bào ở các mô thiếu máu cục bộ
• Điều trị nhồi máu cơ tim và đột quỵ
• Nimodipine chọn lọc một phần trên mạch máu não
• Sử dụng để làm giảm co thắt mạch máu não sau xuất huyết dưới màng nhện

1.5. Dược động học thuốc chẹn kênh canxi

Chẹn kênh canxi  sử dụng trên lâm sàng hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, thường sử dụng đường uống (PO), trừ những chỉ định đặc biệt (tiêm IV trong trường hợp xuất huyết dưới màng nhện)

Chuyển hóa mạnh qua gan lần đầu, sinh khả dụng thấp

1.6 Phản ứng phụ của thuốc

• Đau đầu, bừng mặt và chóng mặt
• Tác dụng phụ táo bón rất đặc trưng, gây ra nhiều phiền toái, đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi
• Tác dụng phụ hiếm gặp: đau lợi, đau thượng vị, độc cho gan, rối loạn tâm thần thoáng qua
• Ở người lớn tuổi, verapamil có thể gây ra xuất huyết tiêu hóa

Phù mắt cá chân 2 bên

• Tỉ lệ gặp các tác dụng phụ cấp tính do giãn mạch thấp do nồng độ thuốc trong máu tăng chậm
• Hiếm gặp: hạ huyết áp, suy giảm chức năng các cơ quan như thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc thậm chí nhồi máu cơ tim, thiếu máu não cục bộ và suy thận
• Các tác dụng phụ bất thường khác: chuột rút cơ, đau cơ, hạ Kali máu (thông qua tác dụng lợi tiểu) và sưng lợi

2. Chỉ định của thuốc trên lâm sàng

2.1 Chỉ định:

• Trị đau thắt ngực, có hiệu quả với mọi dạng đau thắt ngực, đặc biệt hiệu quả với đau thắt ngực Prinzmetal (diltiazem) nhờ làm giãn mạch vành
• Trị tăng huyết áp: Được xem một trong những nhóm thuốc khởi trị đầu tay tăng huyết áp không có bệnh kèm theo
• Loạn nhịp tim (verapamil)
• Hội chứng Raynaud (nifedipin)
• Chảy máu dưới màng nhện (nimodipin)
• Tác dụng phụ
  • Ức chế dòng calci quá độ: tim chậm, ức chế dẫn truyền nhĩ thất, suy tim sung huyết, rõ nhất là verapamil, đến diltiazem.
  • Giãn mạch quá độ: nhức đầu, chóng mắt, hạ HA, chứng đỏ bừng, hồi hộp, phù mắt cá chân, phù phổi, táo bón (verapamil)

2.2 Chống chỉ định:

• • CCB loại DHP: ĐTN không ổn định, hẹp van động mạch chủ bên, bệnh cơ tim phù đại tắt nghẽn
  • CCB loại non-DHP:
    • Suy tim
    • Giảm dẫn truyền
    • Hạ HA nặng
    • Phối hợp chất gây suy tim, ức chế dẫn truyền như β-blocker, digitalis
  • Tương tác thuốc: Verapamil tăng nồng độ digoxin (ức chế P-glycoprotein vận chuyển loại trừ digoxin)

Xem thên: Tác dụng phụ của thuốc tim mạch