Bởi vì các mảng xơ vữa động mạch phát triển theo thời gian khi ngày càng nhiều các hạt lipoprotein chứa ApoB được giữ lại, nên kích thước của tổng các mảng xơ vữa động mạch có thể được xác định bởi nồng độ LDL-C lưu hành và các lipoprotein chứa ApoB khác cũng như tổng thời gian tiếp xúc với các lipoprotein này.
1. Vai trò sinh học của lipid và lipoprotein
Lipoprotein trong huyết tương vận chuyển lipid đến các mô để sử dụng năng lượng, lắng đọng lipid, sản xuất hormone steroid và tạo acid mật. Lipoprotein bao gồm cholesterol ester hóa và không được ester hóa, TG, phospholipid và các thành phần protein có tên là apolipoprotein hoạt động như các thành phần cấu trúc, phối tử để liên kết với thụ thể tế bào và các chất kích hoạt hoặc ức chế enzyme. Có sáu loại lipoprotein chính trong máu: chylomicron, lipoprotein mật độ rất thấp (VLDL), lipoprotein mật độ trung bình (IDL), LDL; Lp và cao high-density lipoprotein (HDL).
2. Vai trò của lipid và lipoprotein trong sinh lý bệnh xơ vữa động mạch
Tất cả các lipoprotein chứa ApoB có đường kính <70 nm, bao gồm các lipoprotein giàu TG nhỏ hơn và các hạt còn sót lại của chúng, có thể vượt qua hàng rào nội mô, đặc biệt là khi có rối loạn chức năng nội mô, nơi chúng có thể bị bắt giữ lại sau khi tương tác với các cấu trúc ngoại bào như proteoglycan. Lipoprotein chứa ApoB được giữ lại trong thành động mạch gây ra một quá trình phức tạp dẫn đến sự lắng đọng lipid và đây là sự khởi đầu của một mảng xơ vữa .
Tiếp xúc lâu dài với các lipoprotein chứa ApoB làm cho các hạt được giữ lại ngày càng nhiều trong thành động mạch theo thời gian, dẫn đến sự phát triển và tiến triển của các mảng xơ vữa động mạch. Trung bình, những người có nồng độ lipoprotein chứa ApoB trong huyết tương cao hơn sẽ giữ lại nhiều hạt hơn và tích lũy lipid nhanh hơn, khiến cho sự tăng trưởng và tiến triển của các mảng xơ vữa động mạch nhanh hơn.
Bởi vì các mảng xơ vữa động mạch phát triển theo thời gian khi ngày càng nhiều các hạt lipoprotein chứa ApoB được giữ lại, nên kích thước của tổng các mảng xơ vữa động mạch có thể được xác định bởi nồng độ LDL-C lưu hành và các lipoprotein chứa ApoB khác cũng như tổng thời gian tiếp xúc với các lipoprotein này. Do đó, tổng kích thước mảng xơ vữa động mạch của một người có thể tỷ lệ thuận với khả năng tiếp xúc tích lũy với các lipoprotein này.
Cuối cùng, sự gia tăng gánh nặng mảng xơ vữa động mạch cùng với sự thay đổi thành phần của mảng xơ vữa đạt đến một điểm quan trọng mà sự phá vỡ của một mảng có thể dẫn đến sự hình thành huyết khối bên trên mảng gây tắc nghẽn dòng máu chảy cấp tính dẫn đến đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim (MI), hoặc tử vong. Do đó, nguy cơ gặp phải một biến cố ASCVD cấp tính tăng nhanh khi nhiều lipoprotein chứa ApoB bị giữ lại và gánh nặng mảng xơ vữa động mạch tăng lên. Điều này cung cấp cơ sở lý luận cho việc khuyến khích một lối sống lành mạnh để duy trì nồng độ thấp của các lipoprotein chứa ApoB trong suốt cuộc đời để làm chậm tiến trình xơ vữa động mạch; nó cũng giải thích động cơ thúc đẩy khuyến cáo điều trị làm giảm LDL-C và các lipoprotein có chứa ApoB khác, cho cả phòng ngừa ASCVD nguyên phát và phòng ngừa thứ phát các biến cố CV tái phát.
3. Bằng chứng về ảnh hưởng nhân quả của lipid và lipoprotein lên nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch
3.1 Cholesterol lipoprotein mật độ thấp và nguy cơ xơ vữa động mạch LDL-C huyết tương là phép đo khối lượng cholesterol được mang theo bởi các hạt LDL, mà phần lớn các lipoprotein chứa ApoB, và là một ước tính về nồng độ LDL lưu hành. Nhiều nghiên cứu dịch tễ học, nghiên cứu ngẫu nhiên Mendel và RCT đã liên tục chứng minh mối quan hệ tuyến tính-log giữa thay đổi tuyệt đối LDL-C huyết tương và nguy cơ ASCVD. Tính nhất quán đáng chú ý giữa các nghiên cứu này, ngoài bằng chứng sinh học và thực nghiệm, cung cấp chứng cứ thuyết phục rằng LDL-C có liên quan nhân quả với nguy cơ ASCVD và việc hạ LDL-C làm giảm nguy cơ ASCVD tỷ lệ thuận với mức giảm tuyệt đối LDL-C đạt được.
Hơn nữa, các nghiên cứu ngẫu nhiên Mendel đã chứng minh rằng việc tiếp xúc lâu dài với mức LDL-C càng thấp có liên quan đến nguy cơ biến cố CV càng thấp hơn nhiều so với tiếp xúc ngắn hạn với LDL-C thấp (như đạt được trong các thử nghiệm ngẫu nhiên). Những dữ liệu này cung cấp hỗ trợ mạnh mẽ cho khái niệm rằng các hạt LDL có cả ảnh hưởng nhân quả và tích lũy lên nguy cơ ASCVD. Do đó, ảnh hưởng của LDL-C đến nguy cơ ASCVD dường như được xác định bởi cả cường độ tuyệt đối và tổng thời gian tiếp xúc với LDL-C.
Lợi ích lâm sàng của việc giảm LDL-C được xác định bằng việc làm giảm các hạt LDL lưu hành theo ước tính bởi ApoB, thường được phản chiếu thông qua việc giảm cholesterol do các hạt đó mang theo. Vì vậy, lợi ích lâm sàng của các liệu pháp nhằm hạ LDL-C bằng cách làm giảm khối lượng hạt LDL sẽ tỷ lệ thuận với mức giảm tuyệt đối của LDL-C, bởi vì – về mặt trung bình – việc giảm các hạt LDL-C và LDL sẽ là đồng thời. Ngược lại, lâm sàng lợi ích của các liệu pháp nhằm hạ LDL-C theo cơ chế làm thay đổi thành phần thực tế của chúng có thể không tỷ lệ thuận với mức giảm tuyệt đối LDL-C quan sát được, nhưng thay vào đó nó được kỳ vọng sẽ tỷ lệ thuận với sự thay đổi tuyệt đối về nồng độ hạt LDL thông qua việc giảm ApoB đo được.
3.2 Lipoprotein giàu triglyceride và nguy cơ xơ vữa động mạch
Các hạt VLDL giàu TG và phần còn sót lại của chúng mang hầu hết các TG lưu hành. Do đó, nồng độ TG huyết tương phản ánh nồng độ lipoprotein giàu TG chứa ApoB lưu hành.
Nồng độ TG huyết tương tăng có liên quan đến tăng nguy cơ ASCVD, nhưng mối liên quan này không còn sau khi điều chỉnh cho non-HDL-C, là một ước tính tổng nồng độ của tất cả các lipoprotein chứa ApoB. Tương tự, hạ TG bằng fibrate làm giảm nguy cơ các biến cố CV tương đương với các liệu pháp hạ LDL-C khi được đo trên mỗi đơn vị thay đổi non-HDL-C, cho thấy ảnh hưởng của TG huyết tương lên ASCVD thông qua sự thay đổi nồng độ của các lipoprotein giàu TG theo ước tính bởi non-HDL-C.
Các nghiên cứu ngẫu nhiên Mendel cũng cho thấy mối liên quan giữa TG huyết tương và nguy cơ CHD có thể là nhân quả; tuy nhiên, bằng chứng này phải được giải thích một cách thận trọng vì gần như tất cả các biến thể liên quan đến TG cũng liên quan đến HDL-C, LDL-C hoặc Lp. Một nghiên cứu ngẫu nhiên Mendel gần đây đã chứng minh rằng biến thể lipoprotein lipase (LPL) TG thấp và biến thể thụ thể LDL LDL-C thấp có ảnh hưởng như nhau đến nguy cơ ASCVD trên mỗi đơn vị thay đổi ApoB, cho thấy rằng tất cả các lipoprotein chứa ApoB đều có ảnh hưởng tương tự lên nguy cơ CHD .
3.3 Cholesterol lipoprotein mật độ cao và nguy cơ xơ vữa động mạch
Mối liên quan nghịch đảo giữa HDL-C huyết tương và nguy cơ ASCVD là một trong những mối liên quan nhất quán và có thể lặp lại được trong quan sát dịch tễ học. Ngược lại, các nghiên cứu ngẫu nhiên Mendel không cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng HDL-C có liên quan đến nguyên nhân nguy cơ ASCVD. Tuy nhiên, bằng chứng này phải được giải thích một cách thận trọng vì hầu hết các biến thể di truyền liên quan đến HDL-C cũng liên quan đến những thay đổi ngược chiều về TG, LDL-C hoặc cả hai, do đó, ước tính ảnh hưởng của HDL-C lên nguy cơ ASCVD rất khó sử dụng thiết kế nghiên cứu ngẫu nhiên Mendel. Hơn nữa, không có bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy tăng HDL-C trong huyết tương làm giảm nguy cơ biến cố CV. Trong thử nghiệm dal OUTCOMES gần đây, việc điều trị bằng dalcetrapib, một chất ức chế protein vận chuyển cholesteryl ester (CETP) làm tăng HDL-C mà không có bất kỳ tác dụng nào đối với LDL-C hoặc ApoB, đã không làm giảm nguy cơ biến cố CV chính. Tương tự, trong thử nghiệm ACCELERATE và REVEAL, chất ức chế CETP làm tăng gấp đôi nồng độ HDL-C, nhưng không làm giảm nguy cơ xảy ra các biến cố ASCVD vượt quá mong đợi từ việc làm giảm nhẹ nồng độ ApoB. Ngoài ra, một số thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy việc truyền trực tiếp một chất tương tự HDL làm tăng nồng độ HDL huyết tương, nhưng không làm giảm sự tiến triển của bệnh xơ vữa động mạch thông qua phép đo bằng siêu âm nội mạch.
Viết tắt: Apo = apolipoprotein; HDL = high-density lipoprotein; IDL = intermediate-density lipoprotein; LDL = low-density lipoprotein; Lp(a) = lipoprotein(a); PL = phospholipid; TG = triglyceride; VLDL = very low-density lipoprotein.
TÀI LIỆU THAM KHẢO: Hướng dẫn ESC/EAS 2019 về quản lý rối loạn lipid máu: điều chỉnh lipid để giảm nguy cơ tim mạch
Leave a Reply