Leniolisib là một loại thuốc ức chế phosphoinositide 3-kinase (PI3K) được sử dụng trong điều trị APDS – một loại bệnh miễn dịch liên quan đến tế bào T và B. APDS có thể gây ra các triệu chứng như viêm xoang, viêm đường hô hấp, nhiễm trùng và tổn thương tế bào thần kinh. Leniolisib là một phương pháp mới trong điều trị APDS và được phát triển và chấp thuận để giảm thiểu các triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
1.Tìm hiểu về hội chứng phosphoinositide 3-kinase delta (APDS)
1.1 Giới thiệu chung
Hội chứng PI3K-delta kích hoạt là một bệnh suy giảm miễn dịch nguyên phát. Bệnh nhân mắc hội chứng APDS có các biểu hiện tự miễn dịch và tăng sinh lympho đáng kể. Một đặc điểm khác có thể có của hội chứng PI3K-delta được kích hoạt (APDS) là sự kết dính bất thường của các tế bào bạch cầu tạo khối u dẫn đến hạch bạch huyết to ra (bệnh hạch bạch huyết) hoặc các tế bào bạch cầu có thể tích tụ thành khối rắn (tăng sản hạch bạch huyết dạng nốt) thường ở lớp niêm mạc ở đường hô hấp hoặc đường tiêu hóa. Mặc dù bệnh hạch bạch huyết và tăng sản bạch huyết dạng nốt không phải ung thư nhưng APDS cũng làm tăng nguy cơ phát triển một dạng ung thư gọi là u lympho tế bào B
1.2 Sinh lý bệnh và di truyền của APDS
Hội chứng PI3K-delta được kích hoạt là do đột biến gen PIK3CD , gen này cung cấp hướng dẫn để tạo ra một loại protein gọi là p110 delta (p110δ). Protein này là một phần (tiểu đơn vị) của enzym có tên là phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), enzym này kích hoạt các đường truyền tín hiệu trong tế bào. Phiên bản PI3K chứa tiểu đơn vị p110δ, được gọi là PI3K-delta, được tìm thấy đặc biệt trong các tế bào bạch cầu, bao gồm tế bào B và tế bào T. Tín hiệu PI3K-delta liên quan đến sự phát triển và phân chia (sinh sôi nảy nở) của các tế bào bạch cầu, đồng thời giúp định hướng các tế bào B và tế bào T trưởng thành (biệt hóa) thành các loại khác nhau, mỗi loại có một chức năng riêng biệt trong hệ thống miễn dịch.
PIK3CA đột biến gen liên quan đến hội chứng PI3K-delta đã hoạt hóa dẫn đến sản xuất protein p110δ bị biến đổi. Enzyme PI3K-delta chứa tiểu đơn vị bị biến đổi được bật (kích hoạt) một cách bất thường. Các nghiên cứu chỉ ra rằng tín hiệu PI3K-delta hoạt động quá mức làm thay đổi sự biệt hóa của tế bào B và tế bào T, dẫn đến việc sản xuất các tế bào không thể phản ứng với nhiễm trùng và chết sớm hơn bình thường. Thiếu tế bào B và tế bào T hoạt động khiến những người mắc chứng rối loạn này khó chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn và vi rút. Kích hoạt quá mức tín hiệu PI3K-delta cũng có thể kích thích sự tăng sinh bất thường của các tế bào bạch cầu, dẫn đến bệnh hạch bạch huyết và tăng sản bạch huyết dạng nốt ở một số người bị ảnh hưởng. Sự gia tăng tăng sinh tế bào B kết hợp với suy giảm chức năng hệ thống miễn dịch có thể góp phần phát triển u lympho tế bào B. Các tế bào B và tế bào T bất thường cũng có thể tấn công nhầm các tế bào cơ thể bình thường (điều này được gọi là tự miễn dịch), có thể dẫn đến các tình trạng như thiếu máu hoặc số lượng tiểu cầu thấp khiến cơ thể không thể hình thành cục máu đông và có thể gây chảy máu nghiêm trọng.
1.3 Chẩn đoán APDS
Việc chẩn đoán APDS dựa trên các dấu hiệu hoặc triệu chứng mà một cá nhân biểu hiện, các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm (đếm số lượng các loại tế bào lympho khác nhau như tế bào B và tế bào T) và xét nghiệm di truyền (xác định kiểu gen)
Biểu hiện lâm sàng: Bệnh nhân mắc APDS có thể xuất hiện ở thời thơ ấu hoặc sau này khi lớn lên với tình trạng nhiễm vi khuẩn và virus nghiêm trọng, dai dẳng và tái phát, thường ở phổi, mũi hoặc tai, ho dai dẳng thường có đờm, hạch bạch huyết sưng to và thường xuyên với một lá lách và gan mở rộng. Bệnh nhân trẻ tuổi có thể bị chậm phát triển và tất cả bệnh nhân có thể có dấu hiệu tự miễn dịch và tình trạng viêm nhiễm. Chúng có thể bao gồm thiếu máu, số lượng tiểu cầu thấp, viêm ruột kết (viêm đại tràng, thường thấy là tiêu chảy dai dẳng và đau bụng kéo dài) và viêm thận (viêm cầu thận, nước tiểu có màu hồng hoặc nâu và sưng tay, chân , mặt và bụng)
Các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm: Do sự sản xuất bất thường của các tế bào bạch cầu, nồng độ tế bào T tăng lên. Mặc dù có số lượng lớn các tế bào bạch cầu, nhưng các tế bào này không hoạt động bình thường và điều này dẫn đến việc giảm sản xuất các kháng thể gọi là Globulin miễn dịch trong huyết tương
Xét nghiệm di truyền: Giải trình tự các gen được biết là có liên quan đến APDS cung cấp chẩn đoán xác định bệnh
1.4 Phương pháp điều trị được đề xuất cho APDS
Nhiễm trùng nên được kiểm soát nhanh chóng bằng thuốc kháng sinh (nhiễm vi khuẩn) hoặc thuốc kháng virus (nhiễm virus). Đối với những bệnh nhân sản xuất kháng thể kém, có thể áp dụng phương pháp điều trị thay thế bằng Globulin miễn dịch. Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) là lựa chọn chữa bệnh duy nhất và có thể xem xét rủi ro cho những bệnh nhân mắc APDS nặng. Một số loại thuốc (chẳng hạn như steroid, sirolimus hoặc kháng thể đơn dòng Rituximab) có thể thay đổi phản ứng của hệ thống miễn dịch để chúng phù hợp với những bệnh nhân có các đặc điểm tự miễn dịch như số lượng tế bào máu thấp, bệnh thận, viêm khớp,…
2.Thông tin về thuốc mới Leniolisib trong điều trị APDS
Mới đây nhất, FDA đã phê duyệt Leniolisib dưới dạng viên nén Joenja là phương pháp điều trị đầu tiên cho hội chứng delta 3-kinase phosphoinositide hoạt hóa (APDS) ở bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên. Hiệu quả của Joenja được đánh giá thông qua một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù, có đối chứng với giả dược trong 12 tuần trên 31 bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên mắc phải PI3Kδ di truyền liên quan đến APDS đã được xác nhận đột biến, với một biến thể được ghi nhận là PIK3CD hoặc PIK3R1. Trong quá trình nghiên cứu, 21 bệnh nhân được dùng 70mg Joenja và 10 bệnh nhân dùng giả dược hai lần một ngày trong 12 tuần. Sau kết thúc thử nghiệm, những bệnh nhân dùng Joenja có dấu hiệu giảm kích thước hạch bạch huyết và cải thiện 37% số lượng tế bào B
2.1 Nhóm dược lý và dược lực học
Leniolisib là một chất ức chế mạnh và chọn lọc phosphoinositide 3-kinase δ (PI3Kδ) được chỉ định để điều trị hội chứng phosphoinositide 3-kinase delta (PI3Kδ) hoạt hóa (APDS) ở bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên.
Leniolisib hoạt động để ngăn chặn các đường truyền tín hiệu bất thường phụ thuộc vào PI3Kδ của các tế bào miễn dịch, chẳng hạn như tế bào B và T, bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân, basophils, tế bào đuôi gai plasmacytoid và tế bào mast
2.2 Cơ chế hoạt động của Leniolisib trên APDS
Leniolisib ức chế PI3Kδ bằng cách chặn vị trí liên kết hoạt động trong tiểu đơn vị p110δ. Trong các thử nghiệm enzyme phân lập không có tế bào, độ chọn lọc của PI3K-delta cao hơn PI3K-alpha (28 lần), PI3K-beta (43 lần) và PI3K-gamma (257 lần). Leniolisib làm giảm hoạt động của con đường pAKT và ức chế sự tăng sinh cũng như kích hoạt các tập hợp con tế bào B và T và ức chế các con đường truyền tín hiệu dẫn đến tăng sản xuất PIP3, tăng hoạt động của con đường mTOR/AKT theo chiều thuận
2.3 Dược động học
Hấp thu: Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định có thể đạt được sau khoảng 2-3 ngày. T max là khoảng một giờ
Phân bố: Nồng độ Leniolisib trong huyết tương tăng theo cấp số nhân theo thời gian. Thể tích phân bố (Vd) của Leniolisib ước tính là 28,5L. Leniolisib liên kết 94,5% với protein huyết tương
Chuyển hóa: Khoảng 60% Leniolisib được chuyển hóa ở gan và trải qua quá trình chuyển hóa oxy hóa, chủ yếu qua trung gian CYP3A4 (94,5%), một phần nhỏ qua các enzyme CYP3A5 (3,5%), CYP1A2 (0,7%) và CYP2D6 (0,7%). Các con đường chuyển hóa khác bao gồm khử alkyl, khử metyl và hydroxyl hóa. Thời gian bán hủy (T1/2) hiệu quả là khoảng 7 giờ
2.4 Tác dụng phụ
Các tác dụng phụ thường gặp của Leniolisib bao gồm: đau đầu, viêm xoang, viêm da dị ứng, tiêu chảy, rụng tóc, đau lưng, đau cổ
Nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng của Leniolisib khác như: tim đập nhanh, sốt, dấu hiệu của phản ứng dị ứng (phát ban, nổi mề đay, ngứa, da đỏ, sưng, phồng rộp, khò khè, tức ngực, khàn giọng, sưng miệng, khó nuốt hoặc nói chuyện)
2.5 Liều lượng của Leniolisib
Liều dùng cho người lớn và trẻ em: viên thuốc 70mg
Điều trị hội chứng phosphoinositide 3-kinase delta (APDS)
- Liều lượng cho người lớn: (1) Trên 45kg uống 70mg mỗi 12 giờ (2) Dưới 45kg không có liều khuyến cáo
- Liều lượng cho trẻ em: (1) 12 tuổi trở lên và cân nặng từ 45kg trở lên uống 70mg mỗi 12 giờ (2) Dưới 45kg không có liều khuyến cáo
3.Kết luận
Leniolisib làm giảm đáng kể kích thước hạch bạch huyết và được hy vọng sẽ giúp cải thiện tình trạng bệnh ở những người mắc APDS sau khi được cung cấp vào giữa tháng 4 năm 2023
Leave a Reply