Trofinetide là một loại thuốc đang được nghiên cứu và sử dụng trong điều trị hội chứng Rett, một bệnh hiếm liên quan đến sự phát triển não bộ ở trẻ em gái. Đây là phương pháp điều trị đầu tiên được phê duyệt cho bệnh này và đã được FDA (Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) chấp thuận sử dụng. Trofinetide được cho là có khả năng cải thiện các triệu chứng của bệnh Rett như giảm sự suy giảm chức năng não bộ, giảm bệnh co giật và cải thiện khả năng giao tiếp của bệnh nhân
1.Tổng quan về hội chứng Rett
1.1 Hội chứng Rett là gì?
Hội chứng Rett là một rối loạn phát triển và thần kinh di truyền hiếm gặp, ảnh hưởng đến cách thức phát triển của não bộ. Rối loạn này gây ra sự mất dần các kỹ năng vận động và ngôn ngữ. Hội chứng Rett chủ yếu ảnh hưởng đến phụ nữ. Hầu hết trẻ sơ sinh mắc hội chứng Rett dường như phát triển bình thường trong 6 tháng đầu đời, sau đó mất đi các kỹ năng đã có trước đây (bò, giao tiếp, sử dụng tay,…). Theo thời gian, trẻ mắc hội chứng Rett ngày càng gặp nhiều vấn đề với việc sử dụng các cơ kiểm soát chuyển động, phối hợp và giao tiếp. Hội chứng Rett cũng có thể gây co giật và thiểu năng trí tuệ
1.2 Nguyên nhân gây ra hội chứng Rett?
Hội chứng Rett là một rối loạn di truyền hiếm gặp. Hội chứng Rett cổ điển, cũng như một số biến thể (hội chứng Rett không điển hình) với các triệu chứng nhẹ hơn hoặc nghiêm trọng hơn, xảy ra dựa trên một số thay đổi di truyền (đột biến). Những thay đổi di truyền gây ra hội chứng Rett xảy ra ngẫu nhiên, thường là ở gen MECP2
1.3 Triệu chứng khi mắc phải hội chứng Rett?
Các dấu hiệu và triệu chứng chính bao gồm
- Tăng trưởng chậm lại: Sự phát triển của não chậm lại sau khi sinh. Kích thước đầu nhỏ hơn bình thường (chứng đầu nhỏ) đôi khi là dấu hiệu đầu tiên cho thấy trẻ mắc hội chứng Rett. Khi trưởng thành, các bộ phận khác của cơ thể chậm phát triển
- Mất khả năng vận động và phối hợp: Các dấu hiệu đầu tiên thường bao gồm giảm kiểm soát tay và giảm khả năng bò hoặc đi bộ. Lúc đầu, sự mất khả năng này diễn ra nhanh chóng, sau đó nó tiếp tục diễn ra dần dần. Cuối cùng, các cơ trở nên yếu hoặc cứng, với chuyển động và vị trí bất thường
- Mất khả năng giao tiếp: Trẻ mắc hội chứng Rett thường bắt đầu mất khả năng nói, giao tiếp bằng mắt và giao tiếp theo những cách khác. Một số trẻ có những thay đổi nhanh chóng, chẳng hạn như mất ngôn ngữ đột ngột. Theo thời gian, trẻ có thể dần lấy lại giao tiếp bằng mắt và phát triển các kỹ năng giao tiếp phi ngôn ngữ
- Chuyển động tay bất thường: Trẻ mắc hội chứng Rett thường phát triển các cử động tay lặp đi lặp lại, không có mục đích, khác nhau ở mỗi trẻ. Các chuyển động của tay có thể bao gồm vặn, bóp, vỗ, gõ hoặc xoa tay
Các dấu hiệu và triệu chứng khác như:
- Chuyển động mắt bất thường: Trẻ mắc hội chứng Rett có xu hướng cử động mắt bất thường, chẳng hạn như nhìn chằm chằm, chớp mắt, lác mắt hoặc nhắm một mắt
- Các vấn đề về hô hấp: Nín thở, thở nhanh (tăng thông khí), thổi mạnh không khí hoặc nước bọt và nuốt không khí. Các rối loạn hô hấp khác như thở nông hoặc ngừng thở trong thời gian ngắn (ngưng thở) có thể xảy ra trong khi ngủ
- Khó chịu và khóc. Trẻ mắc hội chứng Rett có thể ngày càng trở nên kích động và cáu kỉnh khi lớn lên. Những khoảng thời gian khóc hoặc la hét có thể bắt đầu đột ngột, không có lý do rõ ràng và kéo dài hàng giờ. Một số trẻ có thể cảm thấy sợ hãi và lo lắng
- Thiểu năng trí tuệ. Mất kỹ năng có thể liên quan đến việc mất khả năng suy nghĩ, hiểu và học hỏi.
1.4 Diễn biến của hội chứng Rett?
Hội chứng Rett thường được chia thành bốn giai đoạn:
Giai đoạn 1: Khởi phát sớm
- Các dấu hiệu và triệu chứng rất tinh tế và dễ bị bỏ qua trong giai đoạn đầu tiên, bắt đầu từ 6 đến 18 tháng tuổi. Giai đoạn 1 có thể kéo dài vài tháng hoặc một năm. Trẻ trong giai đoạn này có thể ít giao tiếp bằng mắt hơn và bắt đầu mất hứng thú với đồ chơi, cũng có thể chậm ngồi hoặc bò
Giai đoạn 2: Suy thoái nhanh chóng
- Bắt đầu từ 1 đến 4 tuổi, trẻ mất khả năng thực hiện các kỹ năng đã có trước đây. Diễn tiến giai đoạn này diễn ra nhanh chóng hoặc dần dần, xảy ra trong nhiều tuần hoặc nhiều tháng. Các triệu chứng của hội chứng Rett xảy ra, chẳng hạn như chậm phát triển đầu, cử động tay bất thường, thở nhanh, la hét hoặc khóc mà không có lý do rõ ràng, các vấn đề về cử động và phối hợp, cũng như mất khả năng giao tiếp và tương tác xã hội
Giai đoạn 3: Đỉnh điểm
- Giai đoạn này thường bắt đầu từ 2 đến 10 tuổi và có thể kéo dài nhiều năm. Mặc dù các vấn đề về vận động vẫn tiếp diễn, nhưng hành vi có thể cải thiện đôi chút, ít quấy khóc và cáu kỉnh hơn, đồng thời có thể có một số cải thiện trong việc sử dụng tay và giao tiếp. Co giật có thể bắt đầu trong giai đoạn này và thường không xảy ra trước 2 tuổi
Giai đoạn 4: Suy thoái vận động muộn
- Giai đoạn này thường bắt đầu sau 10 tuổi và có thể kéo dài hàng năm hoặc hàng chục năm. Trong giai đoạn này xảy ra các dấu hiệu giảm khả năng vận động, yếu cơ, co rút khớp và vẹo cột sống. Khả năng hiểu, giao tiếp và kỹ năng tay nhìn chung vẫn ổn định hoặc cải thiện đôi chút và các cơn co giật có thể ít xảy ra hơn
1.5 Các biến chứng của hội chứng Rett là gì?
Ăn uống khó khăn, dẫn đến tình trạng kém dinh dưỡng, chậm lớn
Các vấn đề về cơ, xương, khớp
Tuổi thọ bị rút ngắn
Các vấn đề về giấc ngủ
Đau có thể đi kèm với các vấn đề như các vấn đề về đường tiêu hóa hoặc gãy xương.
1.6 Phương pháp điều trị
Cho đến đầu năm 2023, chưa có thuốc đặc trị nào được phê duyệt và chấp thuận để điều trị hội chứng Rett, chỉ có những phương pháp cải thiện và làm giảm triệu chứng như: vật lý trị liệu, hỗ trợ thể chất, bổ sung chất dinh dưỡng trong chế độ ăn,…
2.Thông tin về Trofinetide – phương pháp điều trị đầu tiên cho hội chứng Rett
Vào đầu tháng 3 năm 2023, FDA đã phê duyệt Trofinetide dưới dạng biệt dược Daybue để điều trị hội chứng Rett ở bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên. Đây là liệu pháp đầu tiên và duy nhất được phê duyệt cho hội chứng Rett, đánh dấu một bước đột phá lớn. Nghiên cứu giai đoạn 3 LAVENDER đã chứng minh sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê so với giả dược trên cả hai tiêu chí đánh giá hiệu quả. Nghiên cứu giai đoạn 3 bao gồm tổng cộng 187 bệnh nhân nữ mắc hội chứng Rett trong độ tuổi từ 5 đến 20 được đánh giá trong khoảng thời gian 12 tuần. Kết quả thử nghiệm cho thấy Daybue hiện mang đến khả năng tạo ra sự khác biệt có ý nghĩa trong cuộc sống của nhiều bệnh nhân vì tính hiệu quả đúng như mong đợi của nó
2.1 Nhóm dược lý và dược lực học của Trofinetide
Trofinetide là một chất tương tự tổng hợp mới của Glypromate (Glycine-Proline-Glutamate – GPE), một loại protein xuất hiện tự nhiên trong não và tripeptide đầu tận cùng N của yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1). GPE thể hiện các đặc tính bảo vệ thần kinh: các tế bào thần kinh được bảo vệ khỏi độc tính kích thích qua trung gian Glutamate và stress oxy hóa. Với thời gian bán hủy dài hơn GPE, Trofinetide cũng có đặc tính bảo vệ thần kinh tương tự
2.2 Cơ chế hoạt động của Trofinetide
Hầu hết các trường hợp mắc hội chứng Rett đều liên quan đến đột biến mất chức năng trong protein liên kết methyl CpG mã hóa gen 2 (MECP2), một protein liên kết DNA có vai trò điều hòa biểu hiện của gen. Những đột biến này được cho là dẫn đến sự không trưởng thành của khớp thần kinh ở vỏ não, sự chuyển hóa bất thường của Cholesterol trong não, từ đó dẫn đến sự phát triển tế bào thần kinh bất thường và tín hiệu thần kinh bất thường. Trofinetide đã cải thiện chức năng vận động và hô hấp của tim, tăng trọng lượng não và kéo dài tuổi thọ khi thiếu MECP2. Ngoài ra, Trofinetide tương tự với GPE khi làm giảm quá trình chết theo chương trình, giảm viêm, tổn thương mô do độc tính kích thích do đó bảo vệ các tế bào thần kinh
2.3 Dược động học
Hấp thu: T max là khoảng 2-3 giờ sau khi dùng. Khi sử dụng sau bữa ăn nhiều chất béo làm giảm Cmax khoảng 20%
Phân bố: Sau khi uống, thể tích phân bố (Vd) ở những đối tượng trưởng thành khỏe mạnh là khoảng 80L. Protein liên kết với huyết tương của con người là ít hơn 6%
Chuyển hóa: Trofinetide không được chuyển hóa đáng kể bởi các enzym CYP450
Thải trừ: Trofinetide được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, với một lượng nhỏ bài tiết qua phân. Thời gian bán thải (T1/2) hiệu quả dùng đường uống ở những đối tượng khỏe mạnh là khoảng 1,5 giờ
2.4 Tác dụng phụ
Bên cạnh tác dụng cần thiết, thuốc có thể gây ra một số tác dụng không mong muốn như: lo lắng, giảm sự thèm ăn, bệnh tiêu chảy, co giật, giảm cân, sốt, đau đầu, đau cơ, đau họng, nghẹt mũi, mệt mỏi,…
2.5 Cảnh báo và thận trọng
Tiêu chảy: Ở những bệnh nhân mắc hội chứng Rett được điều trị bằng Trofinetide, 49% bị tiêu chảy kéo dài hoặc tái phát. Mức độ nghiêm trọng của bệnh tiêu chảy là nhẹ hoặc trung bình trong 96% trường hợp. Ngừng hoặc giảm liều nếu xảy ra tiêu chảy nặng hoặc nếu nghi ngờ mất nước
Giảm cân: Trong các nghiên cứu dài hạn, 2,2% bệnh nhân ngừng điều trị với Daybue do giảm cân. Theo dõi cân nặng để kịp thời giảm liều hoặc ngừng sử dụng nếu tình trạng tệ hơn xảy ra
3. Kết luận
Trofinetide được chứng minh tính hiệu quả cao trong điều trị ở các bệnh nhân mắc phải hội chứng Rett với hiệu quả an toàn tương đối cao và mang lại hy vọng ở nhiều bệnh nhân và gia đình họ.
Leave a Reply