Tổng quan hội chứng thực bào máu

Hiện tượng thực bào (hemophagocytosis) là hiện tượng đại thực bào “ăn” hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu và các tế bào đầu dòng trong tủy xương và mô. Hội chứng thực bào máu (hemophagocytic lymphohistiocytosis – HLH) là hội chứng do tăng phản ứng viêm quá mức gây đe dọa tính mạng do tăng tiết cytokin hàng loạt gây rối loạn điều hòa miễn dịch.

1. Phân loại hội chứng thực bào máu       

HLH nguyên phát:

Familial HLH: có 5 type

• FHL1: Khiếm khuyết NST số 9 (9q21.3 -22)
• FHL2: PRF1
• FHL3: UNC13D
• FHL4: STX11
• FHL5: STXBP2

Vẫn còn nhiều gene chưa biết

Liên quan suy giảm miễn dịch bẩm sinh

• Hội chứng Chediak-Higashi (RAB27A)
• Hội chứng Griscelli type 2 (LYST)
• Hội chứng tăng sinh lympho liên quan nhiễm sắc thể giới tính X (SAP)

HLH thứ phát:

• Do nhiễm trùng: thường gặp nhất là sau nhiễm virus (EBV, CMV, Parvovirus, Herpes simplex, Varicella zoster, sởi, HHV 8, HIV…), nhiễm vi khuẩn (gram âm, Brucella, lao…) , ký sinh trùng (Leishmania) và nhiễm nấm.
• Bệnh tự miễn: lupus, viêm khớp dạng thấp, bệnh Still, viêm nút quanh động mạch, u hạt thể phổi, xơ cứng bì hệ thống, hội chứng Sjogren….
• Bệnh lý ác tính: leukemia, lymphoma…
• HLH thứ phát sau hóa trị, sau ghép gan hay thận hoặc dùng thuốc ức chế miễn dịch…

2. Sinh lý bệnh

Lympho T tăng sinh và hoạt hóa quá mức gây hoạt hóa đại thực bào.

Ảnh hưởng qua lại giữa tế bào NK hoạt hóa, lympho T và tăng sinh cytokine (ᵧIFN, TNFα, GM – CSF, IL1, IL6)

Ảnh hưởng của cơ quan đích khi cytokine hoạt hóa quá mức.

Cơ chế HLH liên quan EBV: tác nhân hàng đầu trong HLH thứ phát sau nhiễm trùng.

Cơ chế FHL (5 thể)

3. Chẩn đoán

3.1 Lâm sàng

Triệu chứng không đặc hiệu, có thể khởi phát như nhiễm trùng thông thường hay sốt kéo dài không rõ nguyên nhân, hoặc của bệnh lý ác tính, hoặc của bệnh tự miễn.

Dấu hiệu thường gặp: sốt kéo dài, gan lách to, triệu chứng thần kinh trung ương: co giật, liệt dây thần kinh sọ, rối loạn tri giác…

Dấu hiệu ít gặp hơn: hạch to, phát ban, vàng da…

Khám lâm sàng:  đánh giá sinh hiệu, tổng trạng, tìm dấu hiệu vàng da, rash, xuất huyết, thiếu máu, gan , lách , hạch, triệu chứng thần kinh,  các triệu chứng liên quan nguyên nhân.

3.2 Cận lâm sàng

Các nhóm xét nghiệm

• Xét nghiệm tìm nguyên nhân sốt kéo dài
• Xét nghiệm chẩn đoán hội chứng thực bào máu
• Xét nghiệm tìm nguyên nhân thực bào máu
• Xét nghiệm tìm biến chứng và theo dõi

Công thức máu, huyết đồ : giảm các dòng tế bào máu, trong đó thiếu máu và giảm tiểu cầu là dấu hiệu thường gặp nhất, do bị ức chế bởi ᵧIFN, TNFα và tăng tiêu thụ do hiện tượng thực bào máu

Chức năng gan thận, điện giải đồ, CRP, điện giải đồ

Cấy máu, ký sinh trùng sốt rét, nấm, widal, xét nghiệm HIV, cấy nước tiểu, dịch não tủy…

Chẩn đoán hình ảnh: Xquang ngực, siêu âm bụng, CTscans, MRI

Tăng ferritine máu do nhiều cơ chế: phóng thích từ mô tổn thương, tăng tiết từ đại thực bào và tăng phóng thích khi hồng cầu bị thực bào và do TNFα làm tăng biểu hiện của gen điều hòa ferritine, giảm độ thanh thải do giảm glycosyl hóa. Để chẩn đoán HLH, ngưỡng ferritin >500μg/L có độ nhạy 82% và độ đặc hiệu 42%  so với ngưỡng  ferritin >10,000 μg/L có độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 96%.

Tăng triglyceride máu do tăng TNFα gây ức chế hoạt động của lipoprotein lipase

Giảm fibrinogen máu do đại thực bào tăng hoạt hóa gây tăng plasminogen hoạt hóa.

Giảm hoạt hóa tế bào NK, tăng thụ thể IL2 hòa tan (sCD25), tăng LDH,  tăng men gan và billirubin.

Giải phẫu bệnh có hình ảnh thực bào trên tủy đồ hoặc sinh thiết hạch.

Định lượng kháng thể IgG, IgA, IgM, IgE.

Tầm soát nguyên nhân tự miễn: ANA, C3,C4, Anti DsDNA.

Tầm soát virus: HIV, CMV, EBV, HSV , parvovirus..

Sinh học phân tử: tầm soát biểu hiện perforin, tìm các đột biến gen….

3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán theo Hiệp hội mô bào thế giới

Tiêu chuẩn chẩn đoán theo HLH 94 chỉ có 5 tiêu chuẩn, đến HLH 2004 có thêm 3 tiêu chuẩn:

• Sốt kéo dài ( nhiệt độ > 38.5^oC, kéo dài nhiều hơn hoặc bằng 7 ngày)
• Lách to (> 3 cm dưới hạ sườn phải)
• Giảm 2 trên 3 dòng tế bào (Hemoglobin <9.0 g/dL hoặc tiểu cầu <100,000/μL hoặc neutrophil <1000/μL)
• Tăng triglyceride máu (> 3.0 mmol/L hoặc 265 mg/dl) hoặc giảm fibrinogen máu (<1.5 g/L)
• Có hình ảnh thực bào máu ở tủy xương hoặc lách hoặc hạch mà không kèm theo bằng chứng ác tính.
• Giảm hay mất hoạt lực tế bào NK
• Tăng ferritine máu ( >500μg/L)
• Tăng CD25 hòa tan ( > 2400 U/mL)

Chẩn đoán HLH khi bệnh nhân có đủ 5/8 tiêu chuẩn hoặc khi có  mang đột biến gen phù hợp HLH nguyên phát.

4. Hướng điều trị hội chứng thực bào máu

4.1 Hướng điều trị

Cho đến trước 1994, 90% ca HLH thất bại với điều trị.

HLH 94: phác đồ điều trị HLH quốc tế đầu tiên bao gồm hóa trị kết hợp liệu pháp miễn dịch, steroids, kháng sinh, kháng virus và sau đó có thể ghép tủy. Phác đồ gồm 2 giai đoạn: tấn công (8 tuần) và giai đoạn duy trì có thể lên đến 40 tuần, tỷ lệ sống đạt 55% với thời gian theo dõi trung bình 3.1 năm.

HLH 2004 có bổ sung cyclosporin A ngay từ giai đoan tấn công thay vì từ tuần thứ 9 trở đi.

Điều trị cần đạt 2 mục tiêu: mục tiêu ngay lập tức và mục tiêu lâu dài.

Nguyên tắc điều trị:

• Ức chế phản ứng viêm: steroid (dexamethasone), cyclosporin A, methotrexate tiêm kênh tủy , hydrocortisone (ở bệnh nhân có triệu chứng thần kinh trung ương kéo dài), IVIG
• Cắt quá trình kích thích trình diện kháng nguyên tế bào quá mức : Etoposide (VP 16)
• Điều trị nguyên nhân khởi phát ( nhiễm trùng, bệnh ác tính…)
• Điều trị hỗ trợ (kháng sinh phòng ngừa, kháng nấm, hỗ trợ dạ dày…)
• Ghép tủy: khi chẩn đoán HLH nguyên phát hoặc HLH đáp ứng kém sau 8 tuần tấn công, hoặc khi bệnh nhân có biểu hiện thần kinh trung ương.

4.2. Các hướng điều trị khác:

• ATG
• IVIG
• Rituximab (HLH liên quan EBV)
• Thử nghiệm lâm sàng: phối hợp ATG + Etoposide, Methotrexate tiêm kênh tủy và hydrocortisone.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Lâm Thị Mỹ (2007). Các thách thức trong xử trí Hội chứng thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 TPHCM. Y học TP Hồ Chí Minh; 11:29-45.
2. Nguyễn Đức Toàn, Trần Thị Mộng Hiệp (2010). Yếu tố tiên lượng tử vong ở trẻ mắc Hội chứng thực bào máu. Y Học TP Hồ Chí Minh;
3. Trần Thị Mộng Hiệp (2012). Bài giảng Nhi Khoa sau đại học. Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch. Trần Thị Mộng Hiệp, Trần Phẩm Diệu. Hội chứng thực bào máu (2006). Phác đồ điều trị Bệnh viện Nhi Đồng 2.