Fibrate được coi là liệu pháp đầu tiên cho bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng. Các thuốc nhóm fibrate làm giảm nồng độ triglyceride 20- 50% làm tăng HDL-C khoảng 10-20%, LDL-C có thể giảm 5 – 20% nhưng LDL-C có thể tăng nếu nồng độ chất béo trung tính cao.
1.Cơ chế tác dụng
- Có nhiều cơ chế giúp fibrate giảm nồng độ triglyceride trong huyết tương:Ức chế tổng hợp acid béo.
- Tăng sự dị hóa acid béo bằng cách kích thích sự hấp thu của ty thể và oxy hóa các acid béo.
- Giảm sản xuất triglyceride bằng cách ức chế diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2), một loại enzyme xúc tác sự hình thành triglyceride từ diglyceride. Tăng khả năng thủy phân chất béo trung tính của VLDL (và chylomicrons) bằng cách kích thích biểu hiện lipoprotein lipase (LPL). Hoạt động của LPL cũng được tăng cường bởi sự giảm biểu hiện của apolipoprotein gan-C3, một lipoprotein làm suy giảm hoạt động LPL.
Liệu pháp fibrate dường như có tác dụng hiệp đồng với niacin trên HDL-C, vì cơ chế hoạt động của chúng bổ sung cho nhau. Fibrate kích thích sản xuất apo-A1 ở gan trong khi niacin ức chế quá trình dị hóa này.
2.Dược động học của thuốc
- Gemfibrozil được hấp thụ hoàn toàn sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 1-2h sau khi dùng thuốc. Cả tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc đều tăng khi dùng trước bữa ăn nửa giờ, vì vậy nên dùng thuốc trước bữa ăn. Phần lớn thuốc được đào thải qua thận với thời gian bán thải là khoảng 1,1h.
- Fenofibrate là một tiền chất của hợp chất hoạt động, acid fenofibric. Fenofibrate được chuyển đổi bằng cách thủy phân este thành acid fenofibric. Liên kết protein là khoảng 99%. Acid fenofibric được chuyển hóa bằng cách kết hợp với acid glucuronic và bài tiết chủ yếu qua nước tiểu (60%) dưới dạng acid fenofibric và acid furofibric glucuronide. Khoảng 25% được bài tiết qua phân. Cả acid fenofibrate và fenofibric đều không trải qua quá trình chuyển hóa oxy hóa bởi CYP P450 ở mức độ đáng kể. Thời gian bán hủy khoảng 20h.
- Bezafibrate có thời gian bán hủy là 1-2h và gắn với protein là 94-96%. Bài tiết gần như hoàn toàn qua thận, với 95% được phục hồi qua nước tiểu.
3.Chống chỉ định và thận trọng
Chống chỉ định bao gồm phản ứng quá mẫn với thuốc hoặc tiền sử bệnh gan đang hoạt động (bao gồm cả những người bị xơ gan mật nguyên phát) và bất thường chức năng gan dai dẳng không giải thích được, rối loạn chức năng thận nặng (bao gồm cả bệnh nhân được lọc máu) hoặc bệnh túi mật.
Sự kết hợp của gemfibrozil với thuốc hạ đường huyết là chống chỉ định vì nguy cơ hạ đường huyết nặng.
Fibrate là thuốc loại C khi mang thai và chỉ nên sử dụng trong thai kỳ nếu lợi ích vượt qua được nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Fibrate chống chỉ định ở các bà mẹ cho con bú vì tính chất tạo u được thấy trong các nghiên cứu trên động vật.
4.Liều dùng
4.1. Fenofibrate
- Liều khuyến cáo của fenofibrate sẽ khác nhau tùy sản phẩm được sử dụng. Liều ban đầu được đề nghị của acid fenofbric là 135 mg mỗi ngày một lần.
- Đối với bệnh nhân suy chức năng thận nên giảm liều ban đầu của fenofibrate hoặc acid fenofibric. Nên dùng liều thấp khi mức lọc cầu thận (GFR) dưới 60 mL/phút và có thể được dùng mà không liên quan đến bữa ăn. Fenofibrate và acid fenofibric không nên sử dụng nếu suy thận vừa hoặc nặng (ví dụ, nếu GFR <30 mL/phút). Chức năng thận nên được đánh giá trước khi bắt đầu sử dụng fibrate. Nếu trong quá trình theo dõi, GFR giảm liên tục xuống mức ≤ 30 mL/phút nên ngừng sử dụng fibrate.
- Cần thận trọng khi dùng kết hợp colchicine vì các trường hợp bị bệnh cơ, bao gồm cả tiêu cơ vân đã được báo cáo.
4.2 Gemfibrozil
Liều khuyến cáo của gemfibrozil là 600 mg hai lần một ngày, dùng 30 phút trước bữa ăn sáng và tối. Cần chỉnh liều theo GFR với liều giảm xuống 600 mg mỗi ngày một lần khi GFR dưới 60 mL/phút. Không khuyến cáo sử dụng fibrate ở nhữngbệnh nhân chạy thận nhân tạo lâu dài, cửa sổ điều trị hẹp. Đã có báo cáo về việc làm suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân có creatinin nền lớn hơn 2,0 mg/dL và cần xem xét dùng liều thấp hơn so với điều trị thay thế.
Khi kết hợp gemfibrozil với thuốc chống đông máu, cần thận trọng và giảm liều thuốc chống đông máu nhằm ngăn ngừa biến chứng chảy máu.
5.Tác dụng không mong muốn
- Tổn thương cơ đã được báo cáo khi sử dụng fibrate và nguy cơ tăng lên khi fibrate được dùng cùng với statin, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi và ở bệnh nhân đái tháo đường, suy thận hoặc suy giáp. Tỷ lệ bệnh cơ xảy ra với gemfibrozil và statin ước tính cao hơn 33 lần so với statin kết hợp với fenmfibrate. Nên tránh kết hợp trừ khi lợi ích của việc thay đổi nồng độ lipid có thể cao hơn nguy cơ tăng thêm khi phối hợp thuốc này.
- Sử dụng fenofibrate với liều 96 – 145 mg/24h có liên quan đến sự gia tăng transaminase gan trong huyết thanh.
- Các xét nghiệm chức năng gan, bao gồm ALT nên được theo dõi định kỳ trong khi điều trị và ngừng điều trị nếu nồng độ enzyme tăng kéo dài hơn 3 lần so với ngưỡng trên.
- Fenofibrate có thể làm tăng nồng độ creatinin 10 – 20%, vì vậy cần theo dõi chức năng thận định kỳ ở bệnh nhân suy thận. Nguyên nhân của tình trạng tăng còn chưa rõ ràng mặc dù các fibrate có thể làm tăng sản xuất creatinine mà không làm suy giảm GFR. Fenofibrate và bezafibrate có nguy cơ gây tăng creatinine nhiều hơn so với gemfibrozil.
- Fibrate làm thay đổi thành phần đường mật, giảm hàm lượng acid mật và tăng hàm lượng cholesterol. Tăng tiết mật có thể là một cơ chế chính để loại bỏ cholesterol ra khỏi cơ thể nhưng làm tăng sản xuất mật.
- Viêm tụy đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng fenofibrate hoặc gemfibrozil.
- Thuyên tắc phổi xảy ra ở 1% nhóm dùng fenofibrate, so với 0,7% ở nhóm giả dược (p = 0,022) trong thử nghiệm FIELD. Đặc biệt, điều trị bằng fibrate và fenofibrate được biết là làm tăng mức homocysteine
Leave a Reply