Dược di truyền học (Pharmacogenomics) trong Điều trị Ung thư

Nghiên cứu về dược di truyền học (pharmacogenomics) là một lĩnh vực đang phát triển rất nhanh chóng nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị ung thư bằng cách xác định các biến thể di truyền ảnh hưởng tới phản ứng thuốc. Bài viết này sẽ thảo luận về các nguyên tắc chính trong việc ứng dụng dược di truyền học (pharmacogenomics) trong điều trị ung thư, một số ví dụ và tiềm năng lợi ích trong ứng dụng lâm sàng.

1. Cơ sở lý luận của việc áp dụng dược di truyền học trong nghiên cứu đáp ứng thuốc của các tế bào ung thư

Các đặc điểm di truyền bẩm sinh của khối u, chẳng hạn như các đa hình gene quy định các yếu tố tham gia vào truyền tin tế bào hay điều hòa biểu hiện gen có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc điều trị. Ví dụ, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là mục tiêu tác động phổ biến của thuốc trong nhiều loại ung thư, nhưng không phải tất cả các bệnh nhân có đột biến EGFR đều phản ứng với các chất ức chế EGFR, chẳng hạn như gefitinib và erlotinib. Ngoài ra, cơ chế vận chuyển thuốc đến vị trí khối u cũng có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của chúng.
Dược di truyền học có thể giúp xác định bệnh nhân nào có khả năng được hưởng lợi từ một loại thuốc cụ thể dựa trên đặc tính di truyền của họ. Ví dụ, bệnh nhân mắc ung thư phổi tế bào không nhỏ có dung hợp gen (fusion gene) EML4-ALK nhạy cảm với crizotinib và alectinib, trong khi bệnh nhân mắc ung thư da có đột biến BRAF nhạy cảm với vemurafenib và dabrafenib.

2. Một số ví dụ của các đột biến sinh dưỡng (đột biến soma) được sử dụng làm mục tiêu điều trị ung thư

• BCR-ABL: Dung hợp gene này thường được tìm thấy trong bệnh bạch cầu kinh dòng tủy (CML) và bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (ALL). Nó dẫn đến sự hình thành của một protein dung hợp (fusion protein) gây ra sự tăng trưởng và sống sót của tế bào ung thư. Imatinib, dasatinib và nilotinib là các chất ức chế tyrosine kinase nhắm đến protein dung hợp BCR-ABL và thường được sử dụng để điều trị CML và ALL.
• MEK: Biến đổi này thường được tìm thấy trong ung thư da với đột biến BRAF. Nó liên quan đến đường dẫn tín hiệu của protein kinase kích hoạt bởi mitogen (MAPK, mitogen-activated protein kinase), đóng vai trò quan trọng trong sự tăng trưởng và sinh sản tế bào. Trametinib và cobimetinib là các chất ức chế MEK ngăn chặn con đường truyền tin MAPK, thường được sử dụng để điều trị ung thư da với đột biến BRAF.
• HER2: Đột biến này thường được tìm thấy trong ung thư vú dương tính HER2. HER2 là một thụ thể tyrosine kinase thúc đẩy sự tăng trưởng và sống sót tế bào. Trastuzumab và lapatinib là các chất ức chế HER2 nhắm đến thụ thể HER2 và thường được sử dụng để điều trị ung thư vú dương tính HER2.
• ROS1: Đột biến này thường được tìm thấy trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến ROS1. ROS1 là một thụ thể tyrosine kinase thúc đẩy sự tăng trưởng và sự sống của tế bào. Crizotinib là một chất ức chế ROS1 nhắm vào thụ thể ROS1 và thường được sử dụng để điều trị NSCLC có đột biến ROS1.

3. Một số ví dụ của các đột biến dòng mầm (germline) và tác động của chúng trên các thuốc điều trị ung thư thông dụng

• CYP2C19: Gene này tham gia vào quá trình trao đổi chất của nhiều loại thuốc, bao gồm voriconazol. Các đột biến CYP2C19 có thể ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất của các loại thuốc này, dẫn đến hiệu quả giảm hoặc độc tính tăng. Ví dụ, bệnh nhân có hoạt động CYP2C19 tăng có thể giảm nhanh nồng độ huyết tương của voriconazole có hoạt tính, từ đó giảm hiệu quả điều trị.
• CYP2D6: Gene này tham gia vào quá trình trao đổi chất của nhiều loại opioid, bao gồm codeine và oxycodone, cũng như tamoxifen. Ngược lại với CYP2C19, hoạt động CYP2D6 giảm có thể giảm hiệu quả hoạt động của các opioid, SSRIs hoặc TADs.
• Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD): Gene này tham gia vào quá trình trao đổi chất của 5-fluorouracil, một loại thuốc hóa trị thông dụng. Các đột biến làm giảm hoạt động DPD có thể dẫn đến hiệu ứng ức chế tủy xương, tiêu chảy và viêm niêm mạc.
• G6PD: Gene này tham gia vào quá trình trao đổi chất của methotrexate và 6-mercaptopurine, thường được sử dụng trong điều trị ung thư. Các đột biến thiếu hụt G6PD có thể gây tan máu.
• Thiopurine methyltransferase (TPMT): Gene này tham gia vào quá trình trao đổi chất của azathioprine và mercaptopurine, thường được sử dụng trong điều trị ung thư. Các đột biến giảm hoạt động TPMT có thể dẫn đến giảm bài xuất các chất độc chuyển hóa cũng như gây ra suy giảm bạch cầu trung tính

4. Ứng dụng dược di truyền trong điều trị ung thư trên lâm sàng

Dược di truyền đang trở thành một công cụ ngày càng quan trọng trong việc đưa ra các quyết định điều trị, cho phép bác sĩ điều chỉnh kế hoạch điều trị cho từng bệnh nhân dựa trên bộ gen của họ. Đây là một số lời khuyên thực tế về cách mà bác sĩ có thể áp dụng dược di truyền trong điều trị ung thư trên lâm sàng:

• Phát hiện bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ việc xét nghiệm di truyền: Không phải tất cả bệnh nhân đều cần xét nghiệm di truyền, nhưng nó có thể được xem xét trong một số tình huống nhất định, chẳng hạn như khi kê đơn thuốc có liên kết di truyền đã biết, khi bệnh nhân có tiền sử phản ứng thuốc bất lợi, hoặc khi bệnh nhân không phản hồi với các liệu pháp tiêu chuẩn.
• Lựa chọn xét nghiệm thích hợp: Có nhiều loại xét nghiệm dược di truyền có sẵn, từ kiểm tra đơn gen đến các bảng đa gen. Lựa chọn kiểm tra sẽ phụ thuộc vào chỉ định lâm sàng và các loại thuốc được kê đơn. Một số kiểm tra thông thường bao gồm xác định gen CYP2D6 và CYP2C19 cho liệu pháp giảm đau và chống trầm cảm, và xác định gen BRAF và EGFR cho liệu pháp ung thư có mục tiêu.
• Diễn giải kết quả: Sau khi thực hiện kiểm tra, bác sĩ phải diễn giải kết quả trong bối cảnh tiền sử bệnh lý và thuốc hiện tại của bệnh nhân. Quan trọng là cân nhắc cả đặc điểm di truyền của bệnh nhân, dược lực học của thuốc và dược động lực của thuốc.
• Sử dụng các hướng dẫn hiện có: Có nhiều hướng dẫn thực hành lâm sàng có sẵn để giúp bác sĩ diễn giải kết quả kiểm tra dược di truyền và đưa ra quyết định điều trị. Ví dụ, CPIC cung cấp hướng dẫn về các cặp thuốc-gen dựa trên bằng chứng có sẵn.
• Giải thích kết quả cho bệnh nhân: Sau khi diễn giải kết quả, bác sĩ nên truyền đạt các kết quả cho bệnh nhân một cách rõ ràng và dễ hiểu. Bệnh nhân nên được thông báo về bất kỳ tương tác thuốc hoặc phản ứng phụ tiềm năng nào, cũng như bất kỳ điều chỉnh nào cho kế hoạch điều trị của họ.

Dược di truyền học đang trở thành một công cụ ngày càng quan trọng trong điều quyết định lâm sàng, cho phép các chuyên gia y tế tùy chỉnh kế hoạch điều trị cho từng bệnh nhân dựa trên di truyền. Hiểu rõ các tác động lâm sàng và di truyền trên các mục tiêu thuốc có thể giúp các chuyên gia y tế đưa ra quyết định thông thái trong điều trị ung thư.