Thiazide được hấp thu qua đường uống, có thể tích phân phối bằng hoặc lớn hơn trọng lượng phân tử tương ứng và liên kết chủ yếu với protein huyết tương. Cũng như các thuốc lợi tiểu quai, thiazide phải được bài tiết tích cực vào ống lượn gần để gắn với vị trí tác dụng của chúng, do chúng liên kết với protein trọng lượng cao nên qua cầu thận một cách hạn chế.
1.Giới thiệu chung
Trong khi phát triển các chất ức chế anhydrase carbonic, các nhà nghiên cứu đã tình cờ phát hiện ra chlorothiazide. Chlorothiazide là một khám phá tình cờ qua cơ chế làm tăng bài tiết clorua. Chlorothiazide nhanh chóng được sử dụng trong lâm sàng vào năm 1957, đánh dấu sự khởi đầu của liệu pháp lợi tiểu đường uống hiệu quả.
2.Cơ chế tác dụng
Cơ chế hoạt động chính của thiazide là tác động vào quá trình vận chuyển chủ động Na+Cl–, nằm trong màng tế bào ở đoạn đầu của ống lượn xa. Việc tăng nồng độ natri trong ống góp cũng làm tăng sự trao đổi với kali, dẫn đến giảm kali trong máu. Sự bài tiết magie cũng tăng lên khi sử dụng thiazide. Vì sự tái hấp thu Na+Cl– bình thường ở ống lượn xa góp phần làm loãng dịch ống, thiazide có thể làm suy giảm khả năng pha loãng của thận nhưng bảo tồn cơ chế cô đặc nước tiểu.
3.Dược động học và dược lực học
3.1. Dược động học
Tất cả các thiazide được hấp thu qua đường uống, có thể tích phân phối bằng hoặc lớn hơn trọng lượng phân tử tương ứng và liên kết chủ yếu với protein huyết tương. Cũng như các thuốc lợi tiểu quai, thiazide phải được bài tiết tích cực vào ống lượn gần để gắn với vị trí tác dụng của chúng, do chúng liên kết với protein trọng lượng cao nên qua cầu thận một cách hạn chế.
Thời gian bắt đầu tác dụng của thiazide là khoảng 2 – 3h sau khi dùng, đạt đỉnh là từ 3 – 6h, với hiệu quả thải natri giảm dần sau 6h đối với hầu hết các thuốc, ngoại trừ chlorthalidone. Có sự thay đổi đáng kể về chuyển hóa, sinh khả dụng và thời gian bán thải giữa các thiazide lên tới 60 – 70%. Dùng cùng với thức ăn giúp tăng cường hấp thu thuốc nên có thể hấp thu khó khăn hơn khi uống thuốc lúc đói.
Một số thiazide chuyển hóa ở gan, ví dụ: bentro-umethiazide, polythiazide, methyclothiazide, indapamide, trong khi những loại khác được bài tiết gần như hoàn toàn trong nước tiểu, ví dụ: chlorothiazide, hydrochlorothiazide. Chuyển hóa của chlorthalidone và metolazone theo cả hai cơ chế, chủ yếu là thận (50-80%), một phần nhỏ qua mật (10%).
Lợi thế của các thuốc thiazide đó là thời gian tác dụng dài (tối thiểu 8 -12h). Cơ chế này là yếu tố quyết định tác dụng của chúng như là một thuốc điều trị tăng huyết áp. Chlorthalidone đặc biệt hơn so với các thiazide khác nhờ có thời gian tác dụng rất dài, thời gian bán hủy trung bình từ 50 – 60h. Thuốc phân bố rộng hơn các thiazide khác, với ≥ 99% thuốc được gắn với anhydrase carbonic trong hồng cầu. Trên thực tế, hồng cầu sẽ là nơi dự trữ và cho phép dòng thuốc quay trở lại máu, từ đó có thể duy trì được tác dụng lợi tiểu ở mức độ thấp và ổn định hơn.
3.2. Dược lực học
Lợi tiểu thiazide có rất ít sự khác biệt về hiệu quả giữa liều thấp nhất và liều tối đa. Mặc dù các chất khác nhau sẽ khác nhau về liều điều trị hiệu quả nhưng vẫn có sự tương đương ở một số thuốc riêng lẻ để đạt được đáp ứng điều trị tối đa.
Hiệu quả hạ huyết áp của thiazide không mang lại trực tiếp từ tác dụng lợi tiểu nhiều, mà tác dụng đó chủ yếu là do những thay đổi huyết động lâu dài đi kèm. Những thay đổi huyết động này được gây ra bởi một mức độ lợi tiểu cố định kéo dài. Tác động lên huyết động của thiazide có thể được tách thành giai đoạn cấp tính (1-2 tuần) và mạn tính (vài tháng). Trong giai đoạn cấp tính, hạ huyết áp ban đầu được cho là do giảm thể tích dịch ngoại bào và giảm thể tích lòng mạch. Với việc sử dụng lâu dài, ảnh hưởng đến thể tích huyết tương và cung lượng tim càng giảm dần và trở về mức gần như bình thường, do đó, sự lý giải thuyết phục nhất cho việc tác dụng lâu dài của thiazide trong việc hạ huyết áp là giảm toàn bộ sức cản ngoại biên do tình trạng giảm thể tích tuần hoàn ít nhưng kéo dài.
3.3. Bằng chứng lâm sàng
Thuốc lợi tiểu là một thuốc không thể thiếu trong điều trị tăng huyết áp nhiều năm qua, trong đó thiazide được ưa thích trong điều trị tăng huyết áp mạn tính.
Cân nhắc điều trị chung và các bằng chứng lâm sàng
Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trong 40 năm qua trên gần 50.000 bệnh nhân cho thấy hạ huyết áp bằng thuốc lợi tiểu dẫn đến giảm các biến cố tim mạch. Kết hợp phân tích tổng hợp và tổng quan hệ thống cho thấy điều trị bằng thuốc lợi tiểu thiazide làm giảm tỷ lệ suy tim 41 – 49%, đột quỵ khoảng 29-38%, bệnh tim mạch vành 14- 21% và tỷ lệ tử vong chung là 10-11% so với giả dược. Kết quả của các nghiên cứu này là cơ sở cho các khuyến cáo điều trị chung ở nhiều quốc gia ủng hộ thiazide là thuốc nền tảng điều trị cho các bệnh nhân tăng huyết áp.
Hiệu quả của lợi tiểu thiazide trong việc giảm các biến cố tim mạch liên quan đến tăng huyết áp thường được coi là tác dụng chung của cả nhóm, không có nghiên cứu so sánh trực tiếp các thuốc trong nhóm.
Thuốc lợi tiểu giống thiazide (thiazide-like): Chlorthalidone và indapamide là thuốc lợi tiểu giống thiazide thường được sử dụng, là thuốc hạ huyết áp mạnh hơn đáng kể so với hydrochlorothiazide. Trong một phân tích tổng hợp của 14 thử nghiệm so sánh việc giảm huyết áp với một trong ba mức liều hydrochlorothiazide (thấp, trung bình, cao) với mức liều tương tự của một trong những thuốc lợi tiểu giống thiazide, giảm huyết áp tâm thu cao hơn với chlorthalidone và indapamide (tương ứng 3,6 và 5,1 mmHg). Trong thử nghiệm tăng huyết áp trên người cao tuổi, điều trị bằng indapamide đã giúp giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do đột quỵ 39%, giảm 21% tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và giảm 64% tỷ lệ suy tim.
Một điểm khác biệt quan trọng là thời gian tác dụng của chlorthalidone và indapamide dài hơn (24h trở lên so với 6 – 12h với hydrochlorothiazide)
Leave a Reply