Nhóm thuốc chẹn kênh calci (CCB) là một nhóm thuốc ức chế chọn lọc kênh calci nằm trên màng tế bào cơ trơn mạch máu và cơ tim, do đó làm gián đoạn sự di chuyển của dòng calci đi vào trong tế bào. Thuốc chẹn kênh calci là một nhóm thuốc không đồng nhất về mặt hóa học, có thể được phân loại thành phân nhóm dihydropyridine (DHP) và không phải dihydropyridine (non-DHP).
1.Giới thiệu chung
Ion calci là nguyên tố thiết yếu của sự sống. Trong cơ thể, 98% calci nằm ở xương và răng, 2% còn lại là các ion calci trong máu để thực hiện các chức năng thần kinh, cơ, đông máu… Các ion calci đóng vai trò quan trọng trong hoạt động co của mọi loại cơ trong đó có cơ tim, cơ trơn thành mạch máu.
Thuốc chẹn kênh calci (CCB) là một nhóm thuốc ức chế chọn lọc kênh calci nằm trên màng tế bào cơ trơn mạch máu và cơ tim, do đó làm gián đoạn sự di chuyển của dòng calci đi vào trong tế bào. Thuốc chẹn kênh calci là một nhóm thuốc không đồng nhất về mặt hóa học, có thể được phân loại thành phân nhóm dihydropyridine (DHP) và không phải dihydropyridine (non-DHP).
Sự khác biệt giữa các DHP và non-DHP là ở các vị trí gắn kết khác nhau trên kênh calci và mức độ chọn lọc khác nhau trên mạch máu lớn dẫn đến các tác dụng dược lý khác nhau.
Tác dụng của thuốc chẹn kênh calci trên hệ tim mạch chủ yếu thông qua khả năng làm giãn mạch và giảm sức cản mạch ngoại biên, do đó làm hạ huyết áp.
2. Phân loại thuốc chẹn kênh calci
2.1. Phân loại theo cấu trúc hoá học
- DHP có hoạt chất Thế hệ 1: Nifedipine và Thế hệ 2: Amlodipine, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine
- Non-DHP có hoạt chất là: Verapamil và Diltiazem
3.Cơ chế tác dụng
3.1. Tổng quan về ion calci và kênh calci trong cơ thể:
Nồng độ ion calci tự do trong bào tương đóng vai trò quan trọng điều hoà hoạt động của tế bào, trong đó có hoạt động co cơ của các tế bào cơ trơn thành mạch máu, cơ tim và cả hoạt động tạo nhịp hay dẫn truyền của nút xoang và nút nhĩ thất. Ion calci đi vào trong tế bào qua bốn con đường chính:
- Các kênh calci phụ thuộc điện thế.
- Các kênh calci gắn chất kết nối.
- Các kênh calci vận hành bởi kho dự trữ (SOCs).
- Trao đổi Na+– ion Ca2+
Kênh calci phụ thuộc điện thế chứa các miền của các chuỗi tương đồng được sắp xếp song song cùng với một tiểu đơn vị lớn – tiểu đơn vị α1 có vai trò chính hình thành kênh calci và một số các tiểu đơn vị khác có liên quan (α2, β, γ và δ). Kênh calci phụ thuộc điện thế được chia thành ít nhất sáu loại dựa trên thời gian tác dụng và độ nhạy với điện thế, trong đó hai loại thường gặp là kênh loại L (long-acting) và loại T (transient) có ở các tế bào cơ trơn mạch máu, cơ tim và nút dẫn truyền ,ngoài ra loại N tìm thấy nhiều ở tế bào thần kinh.
Đặc điểm của các loại kênh này như sau:
- Loại L (long – acting: tác dụng kéo dài):
Có nhiều ở tế bào cơ trơn và cơ tim nhưng cũng tìm thấy ở các tế bào nội tiết và tế bào thần kinh. Được hoạt hoá ở cường độ khử cực cao (ngưỡng hoạt động cao). Tác dụng kéo dài (tốc độ hoạt hoá chậm).
- Loại T (transient: tạm thời):
Có nhiều ở tế bào tạo nhịp của tim, tâm nhĩ, nhưng cũng có ở tế bào cơ tim, cơ trơn, tế bào thần kinh. Được hoạt hoá ở cường độ khử cực yếu. Tạm thời (bất hoạt nhanh).
- Loại N:
Tìm thấy nhiều ở tế bào thần kinh: khởi phát dẫn truyền thần kinh. Cần khử cực mạnh để hoạt hoá.
3.2. Cơ chế tác dụng của các thuốc chẹn kênh calci
3.2.1. Vị trí tác động của các thuốc chẹn kênh calci
Thuốc chẹn kênh calci hoạt động tại màng tế bào để ức chế sự vận chuyển ion calci vào nội bào bằng cách chẹn các kênh calci phụ thuộc điện thế. Tất cả các thuốc chẹn kênh calci đều gắn vào tiểu phần α1 của kênh calci
Tại tiểu phần α1, các thuốc chẹn kênh calci có các vị trí gắn khác nhau:
- Vị trí N: Nifedipine, các DHP khác.
- Vị trí D: Diltiazem.
- Vị trí V: Verapamil. Amlodipine có thể gắn thêm ở vị trí D và V
3.3.2. Cơ chế tác dụng
3.3.2.1 Trên tế bào cơ tim:
Quá trình khử cực màng tế bào cơ tim bắt đầu bằng một dòng ion natri nhanh và ngắn thông qua kênh natri đồng thời mở kênh calci loại L, thời gian mở kênh calci kéo dài vài phần mười giây, làm cho lượng lớn ion calci vào trong tế bào duy trì trạng thái khử cực lâu dài, tạo đường cao nguyên của điện thế hoạt động. Trong tế bào cơ tim, ion calci sẽ gắn với troponin C, làm mất tác dụng ức chế của phức hợp troponin trên chức năng co bóp, do đó cho phép các sợi actin có thể tương tác với sợi myosin, gây co bóp cơ tim. Bằng cách ức chế dòng ion calci, thuốc chẹn kênh calci làm giảm nồng độ ion calci nội bào trong thì tâm thu dẫn đến tác dụng giảm co bóp cơ tim
3.3.2.2 Trên tế bào cơ trơn mạch máu.
Có ít nhất hai cơ chế khác nhau gây co thắt cơ trơn mạch máu.
Thứ nhất, khử cực màng tế bào mở kênh calci phụ thuộc điện thế làm lượng lớn ion calci vào trong tế bào.
Thứ hai, co thắt cơ trơn phụ thuộc chất đồng vận không phụ thuộc vào khử cực màng tế bào dẫn đến hoạt hóa con đường Protein G- Phospholipase C- Inosine Triphosphate (IP3), IP3 gắn với thụ thể đặc hiệu làm mở các kênh calci (Phospholamban) ở lưới nội sinh chất giải phóng ion calci vào bào tương. Ion calci trong bào tương sẽ gắn với protein calmodulin, làm thay đổi cấu trúc calmodulin trở nên hoạt động, phức hợp này sẽ hoạt hóa myosin light chain kinase, dẫn đến phosphoryl hóa chuỗi nhẹ myosin, tăng sự tương tác sợi actin và myosin, gây co thắt cơ trơn. Sau khi tác động, nồng độ ion calci nội bào sẽ giảm do ion calci được bơm trở lại lưới nội sinh chất hoặc ra ngoại bào nhờ kênh natri-ion calci
3.3.2.3 Tác dụng của thuốc chẹn kênh calci trên các cơ quan
- Trên cơ trơn: làm giãn các loại cơ trơn, đặc biệt các tiểu động mạch và động mạch vành.
- Trên cơ tim: làm giảm co bóp cơ tim, tuy nhiên mức độ tác dụng của các thuốc khác nhau.
- Trên các nút dẫn truyền: làm giảm nhịp tim, giảm dẫn truyền (non-DHP: verapamil, diltiazem).
- Trên mạch máu não: nimodipine có tính ưa mỡ nên thấm nhanh vào thần kinh trung ương, có ái lực cao với mạch máu não, được dùng để chống co thắt mạch máu não trong điều trị xuất huyết dưới nhện.
Leave a Reply