Giáo sư Hanahan đã đưa ra một sơ đồ về 10 đặc tính của ung thư để giúp định nghĩa và hiểu rõ hơn về bệnh lý này. Gần đây, các nhà khoa học đã đề xuất thêm vào sơ đồ này 4 dấu hiệu mới để mô tả chính xác hơn về tính chất của ung thư.
1. Đại cương về 10 đặc tính cơ bản của ung thư
Đầu năm 2000, Giáo sư Hanahan và Weinberg đề xuất rằng khi các tế bào tiến tới trạng thái ung thư, chúng sẽ có được những khả năng đặc biệt. Đây được gọi là dấu hiệu đặc trưng của bệnh ung thư và tạo thành một khuôn khổ hữu ích để giúp hiểu cơ chế bệnh sinh của khối u. Họ đã nhất trí thông qua 10 đặc tính cơ bản của một khối u như sau:
- Tín hiệu phân chia kéo dài (sustaining proliferative signaling)
- Tái lập cơ chế trao đổi chất (deregulating cellular metabolism)
- Chống lại sự chết tế bào (resisting cell death)
- Gene mất ổn định và gây biến đổi gene (genome instability and mutation)
- Hình thành hệ thống mạch máu mới (inducing or accessing vasculature)
- Xâm lấn mô và di căn (activating invasion and metastasis)
- Quá trình viêm kéo dài thúc đẩy cho khối u phát triển (tumor-promoting inflammation)
- Khả năng sao chép liên tục (enabling replicative immortality)
- Tránh bị phá hủy bởi hệ thống miễn dịch (avoiding immune destruction)
- Tránh được những chất ức chế phát triển (evading growth suppressors)
2. 4 dấu hiệu mới đề xuất bổ sung vào sơ đồ 10 đặc tính của tế bào ung thư
Trong bài đánh giá mới nhất năm 2022, Hanahan đề xuất bốn dấu hiệu mới: giải phóng tính dẻo kiểu hình, tái lập trình biểu sinh không đột biến, hệ vi sinh vật đa hình và tế bào lão hóa. Ông xem xét các bằng chứng hiện có về các dấu hiệu mới được đề xuất, cho thấy chúng có thể được tích hợp vào các dấu hiệu cốt lõi của bệnh ung thư trong tương lai.
- Xác lập tính dẻo kiểu hình
Sự mềm dẻo của kiểu hình (thường biến) là hiện tượng một kiểu gen có thể thay đổi kiểu hình trước các điều kiện môi trường khác nhau. Tuy nhiên mức độ mềm dẻo lại phụ thuộc vào kiểu gen. Mỗi kiểu gen chỉ có thể điều chỉnh kiểu hình của mình trong một phạm vi nhất đinh.
Các tế bào ung thư xác lập tính dẻo kiểu hình – một khả năng bị hạn chế trong các tế bào bình thường – để kích hoạt các phiên bản khác nhau của quá trình biệt hóa bị gián đoạn, từ đó có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự khởi phát và tiến triển của ung thư. Hanahan lập luận rằng sự thay đổi linh hoạt như vậy thể hiện khả năng đặc trưng riêng biệt, khác biệt về quy định và kiểu hình tế bào so với các dấu hiệu cốt lõi của bệnh ung thư đã được thiết lập trước đó.
Trong bài đánh giá của mình, ông phân biệt ba loại tính dẻo kiểu hình chính: sự biệt hóa của các tế bào trưởng thành trở lại trạng thái tiền thân, chặn sự biệt hóa để đóng băng các tế bào ung thư ở trạng thái tế bào tiền thân/tế bào gốc và sự chuyển hóa thành các dòng tế bào thay thế. Tất cả các loại dẻo này xảy ra ở nhiều loại ung thư trong quá trình hình thành khối u, tiến triển và đáp ứng điều trị.
Ung thư đại trực tràng là một ví dụ điển hình của tính dẻo biệt hóa, với hai yếu tố phiên mã, HOXA5 và SMAD4, được biểu hiện cao trong các tế bào biểu mô biệt hóa và bị mất trong ung thư biểu mô ruột kết tiến triển. Các ví dụ về sự biệt hóa bị chặn bao gồm thụ thể hạt nhân axit retinoic α (RAR alpha) trong bệnh bạch cầu tiền tủy cấp tính, HDAC trong bệnh bạch cầu tủy cấp tính, SOX10 trong khối u ác tính và alpha-ketoglutarate trong ung thư tuyến tụy. Cuối cùng, quá trình truyền biệt hóa được mô tả rõ trong ung thư biểu mô tuyến ống tụy (PDAC), trong đó các tế bào tuyến tụy chuyển hóa thành kiểu hình tế bào ống – quá trình liên quan đến hai yếu tố phiên mã, PTF1A và MIST1.
- Tái lập trình biểu sinh không đột biến
Hanahan giới thiệu thuật ngữ “tái lập trình biểu sinh không đột biến” – một cơ chế tái lập trình bộ gen độc lập dựa trên những thay đổi được điều hòa biểu sinh trong biểu hiện gen. Cơ chế biểu sinh được thiết lập tốt này làm trung gian cho sự phát triển phôi, biệt hóa mô và cân bằng nội môi.
Tái lập trình biểu sinh không đột biến có thể xảy ra thông qua các cơ chế môi trường vi mô, chẳng hạn như thiếu oxy hoặc chuyển từ biểu mô sang trung mô (EMT). Do đó, tình trạng thiếu oxy có thể dẫn đến quá trình hypermethylation bằng cách giảm hoạt động của TET demethylase. EMT chịu trách nhiệm làm trung gian cho sự xâm lấn có thể đảo ngược của tế bào ung thư ở biên giới của các khối u rắn.
Tính không đồng nhất của quy định biểu sinh đóng một vai trò quan trọng trong việc lập trình lại biểu sinh không đột biến. Một ví dụ điển hình là trình liên kết histone H1.0, được biểu hiện và ức chế linh hoạt trong các quần thể tế bào ung thư ở một số loại ung thư. Các quần thể tế bào ung thư với H1.0 bị ức chế thể hiện các đặc tính của tế bào gốc và khả năng bắt đầu ung thư tăng lên; chúng cũng liên quan đến tiên lượng xấu ở bệnh nhân.
- Hệ vi sinh vật đa hình
Sự biến đổi đa hình trong hệ vi sinh vật – tập hợp các vi sinh vật cư trú trong cơ thể chúng ta – có thể ảnh hưởng đáng kể đến kiểu hình, sự phát triển và tiến triển của bệnh ung thư.
Hanahan xây dựng trường hợp các quần xã vi sinh vật đa hình đại diện cho một đặc tính cho phép riêng biệt tác động đến việc thu nhận các dấu hiệu ung thư, tạo điều kiện thuận lợi hoặc bảo vệ chống lại các loại ung thư khác nhau. Dòng bằng chứng quan trọng nhất liên quan đến nghiên cứu cho thấy sự tồn tại của các vi sinh vật bảo vệ ung thư và thúc đẩy ung thư, có thể điều chỉnh tỷ lệ mắc và sinh bệnh học của ung thư ruột kết. Ngoài ra, thành phần hệ vi sinh vật đường ruột ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch, ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch chống khối u và đáp ứng với liệu pháp miễn dịch ở bệnh nhân u ác tính.
- Tế bào lão hóa
Lão hóa tế bào là một cơ chế bắt giữ chu kỳ tế bào không thể đảo ngược, có khả năng được phát triển như một biện pháp bảo vệ để duy trì cân bằng nội mô. Cơ chế này làm tắt chu kỳ phân chia tế bào, bắt đầu thay đổi hình thái và chuyển hóa tế bào, đồng thời kích hoạt kiểu hình bài tiết liên quan đến tuổi già (SASP). Lão hóa có thể được kích hoạt bởi các kích thích bên ngoài và bên trong khác nhau, bao gồm thiếu chất dinh dưỡng, tổn thương DNA, tổn thương các bào quan và cơ sở hạ tầng tế bào và mất cân bằng tín hiệu tế bào.
Mặc dù các tế bào lão hóa thường đóng vai trò bảo vệ chống lại khối u, nhưng trong một số trường hợp, chúng có thể kích thích sự phát triển và tiến triển của khối u. Do đó, các cytokine SASP và các yếu tố tăng trưởng được giải phóng bởi các tế bào bạch cầu có thể ức chế khối u hoặc gây ung thư trong các bối cảnh, loại tế bào và khối u khác nhau6. Trong bài đánh giá mới nhất, Hanahan đưa ra một đề xuất thuyết phục về việc xem xét bổ sung các tế bào lão hóa vào các tế bào có chức năng quan trọng của TME.
Các dấu hiệu thường được sử dụng để xác định các tế bào lão hóa bao gồm beta-galactosidase liên quan đến lão hóa và uPAR, một trong những dấu ấn sinh học được mô tả gần đây, được tạo ra rộng rãi trong quá trình lão hóa.
Leave a Reply