Ung thư là một trong những căn bệnh gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Mỗi năm, hàng triệu người trên toàn cầu được chẩn đoán mắc ung thư và số lượng này vẫn tiếp tục gia tăng. Để có thể chữa trị ung thư hiệu quả, điều quan trọng nhất là hiểu được các đặc tính cơ bản của ung thư.
1. Một số khái niệm cơ bản
Ung thư là một loại bệnh đặc biệt, được định nghĩa là một tế bào phát triển không kiểm soát và phân chia một cách không bình thường, có khả năng xâm lấn vào các mô và cơ quan lân cận hoặc di căn sang các bộ phận khác của cơ thể. Điều này dẫn đến sự biến đổi và thiếu điều chỉnh của chức năng tế bào, tạo ra một số đặc tính cơ bản của ung thư.
2. 10 đặc tính cơ bản của bệnh ung thư
Đầu năm 2000, Giáo sư Hanahan và Weinberg đề xuất rằng khi các tế bào tiến tới trạng thái ung thư, chúng sẽ có được những khả năng đặc biệt. Đây được gọi là dấu hiệu đặc trưng của bệnh ung thư và tạo thành một khuôn khổ hữu ích để giúp hiểu cơ chế bệnh sinh của khối u. Họ đã nhất trí thông qua 10 đặc tính cơ bản của một khối u như sau:
10 đặc tính cơ bản của một khối u (Hanaban and Weinberg, 2011)
- Tín hiệu phân chia kéo dài (sustaining proliferative signaling)
Các tế bào bình thường phụ thuộc vào sự kiểm soát chặt chẽ chu kỳ tế bào để sinh sôi nảy nở và duy trì cân bằng nội môi. Chu kỳ này bị gián đoạn trong bệnh ung thư. Các tế bào ung thư giải phóng và đáp ứng với các yếu tố tăng trưởng để kích thích tăng trưởng, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng biểu bì (tín hiệu EGF/EGFR).
Sự tự cung tự cấp trong quá trình tăng sinh tế bào này được thúc đẩy thông qua ba con đường truyền tín hiệu chính: Akt, MAPK/ERK và mTOR.
- Tái lập cơ chế trao đổi chất (deregulating cellular metabolism)
Do sự phát triển quá mức của chúng, các tế bào ung thư đòi hỏi mức năng lượng và chất dinh dưỡng cao với khả năng tồn tại trong môi trường thiếu oxy, vì các khối u có thể nghèo nàn mạch máu đến nuôi. Để đáp ứng những nhu cầu này, nhiều con đường trao đổi chất của tế bào bị thay đổi trong bệnh ung thư. Hiệu ứng Warburg liên quan đến sự thay đổi chuyển hóa đường phân trong tế bào ung thư, trong đó pyruvate được chuyển từ chu trình Krebs sang sản xuất lactate trong điều kiện oxy. Các tế bào ung thư cũng có thể tăng chuyển hóa glutamine để thúc đẩy quá trình tăng sinh tế bào.
Các mục tiêu chính để kiểm soát môi trường khối u thiếu oxy bao gồm HIF-1α và AMPK, chuyển sang chất kích thích khối u hoạt động để bảo vệ chống lại stress chuyển hóa, oxy hóa và nhiễm độc gen.
- Chống lại sự chết tế bào (resisting cell death)
Khả năng chống lại sự chết tế bào đề cập đến các tế bào ung thư ngăn chặn quá trình chết theo chương trình thông qua các cơ chế nội tại hơn là thiếu phản ứng với các kích thích bên ngoài. Các tế bào ung thư có thể chứa các đột biến ngăn cản việc phát hiện tổn thương hoặc truyền tín hiệu chết theo chương trình trong tế bào.
- Gene mất ổn định và gây biến đổi gene (genome instability and mutation)
Tế bào ung thư có khả năng sinh sôi nảy nở cao. Đặc điểm này có nghĩa là những tế bào này có xu hướng thay đổi và đột biến gen ảnh hưởng đến sự phân chia tế bào và gen ức chế khối u. Sự không ổn định này thúc đẩy sự thích nghi ung thư hơn nữa trong các tế bào. Những thay đổi có thể phát sinh thông qua đột biến DNA trực tiếp hoặc sửa đổi biểu sinh có thể làm thay đổi mức độ biểu hiện protein và ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của bộ gen.
Các liệu pháp điều trị ung thư chính xác đã được nhắm mục tiêu đến các kinase điểm kiểm tra của chu kỳ tế bào, chẳng hạn như protein Chk1 và Chk2, và các enzym sửa chữa tổn thương DNA, chẳng hạn như BRCA và 53BP1.
- Hình thành hệ thống mạch máu mới (inducing or accessing vasculature)
Sự phát triển của mạng lưới mạch máu rất quan trọng đối với quá trình di căn vì các tế bào ung thư cần được cung cấp đủ chất dinh dưỡng và oxy, cũng như phương tiện loại bỏ chất thải. Chính vì điều này mà các khối u đã tân sinh mạch và hệ thống hạch bạch huyết tương ứng.
Các phối tử báo hiệu yếu tố tăng trưởng bất thường, chẳng hạn như VEGF, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (bFGF) và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF), đóng một vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy sự hình thành khối u.
- Xâm lấn mô và di căn (activating invasion and metastasis)
Sự xâm lấn mô là quá trình cho phép các tế bào khối u phát triển sang các mô lân cận. Di căn là quá trình các tế bào khối u di chuyển từ vị trí khối u nguyên phát đến một vị trí xa mới và hình thành khối u thứ cấp. Quá trình chuyển đổi từ biểu mô sang trung mô được chứng minh rõ ràng là một quá trình quan trọng trong các cơ chế này, cho phép phân chia tế bào không bị ức chế và thích nghi trao đổi chất cho phép tế bào sống sót trong điều kiện căng thẳng và hạn chế dinh dưỡng.
Các cơ chế ung thư này liên quan đến những thay đổi sâu rộng đối với tương tác giữa tế bào và chất nền ngoại bào và biến đổi tế bào để cho phép xâm lấn và di cư, bao gồm các mục tiêu như Collagen và CEACAM1.
- Sự thúc đẩy viêm do khối u (tumor-promoting inflammation)
Tín hiệu trong môi trường vi mô khối u (TME) hoạt động để thu hút các tế bào miễn dịch nhằm thúc đẩy sự sống sót của khối u. Các tế bào miễn dịch trong TME tiết ra các yếu tố cho phép tăng trưởng và di căn lấn át các tín hiệu nhận biết và tiêu diệt các tế bào ung thư.
Các cơ chế gây viêm quan trọng do khối u làm gián đoạn bao gồm NF-κB, tín hiệu điểm kiểm soát miễn dịch và tín hiệu gây viêm. Các thể gây viêm thúc đẩy sự phân cắt caspase-1 và sự phân cắt tiếp theo của các cytokine tiền viêm IL-1β và IL-18.
- Khả năng sao chép liên tục (enabling replicative immortality)
Các tế bào khối u có thể đạt được tiềm năng sao chép không giới hạn bằng cách tổng hợp mức enzyme telomerase cao hoặc thông qua cơ chế dựa trên sự tái tổ hợp. Điều này ngăn chặn sự rút ngắn của telomere, dẫn đến lão hóa và chết theo chương trình. Tuy nhiên, nhiều tế bào ung thư đã được chứng minh là có telomere ngắn.
Các mục tiêu chính bao gồm bộ máy bảo trì telomere và đường truyền tín hiệu, chẳng hạn như Wnt và Hippo.
- Tránh bị phá hủy bởi hệ thống miễn dịch (avoiding immune destruction)
Hệ thống miễn dịch của con người bảo vệ chống lại mầm bệnh và bệnh tật bên ngoài, nhưng nó cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc loại bỏ các tế bào ốm yếu và không khỏe mạnh của cơ thể. Như vậy, hệ thống miễn dịch cũng có thể nhận biết và loại bỏ các tế bào ung thư.
Các tế bào T có thể nhận biết và tiêu diệt mầm bệnh hoặc các tế bào không khỏe mạnh một cách có chọn lọc bằng cách điều phối một phản ứng miễn dịch phối hợp bao gồm các phản ứng bẩm sinh và thích ứng.
Các mục tiêu điểm kiểm soát miễn dịch, chẳng hạn như PD1/PD-L1, TIM3 và LAG3, đều là các phân tử điểm kiểm soát quan trọng đã cách mạng hóa liệu pháp miễn dịch ung thư.
- Tránh được những chất ức chế phát triển (evading growth suppressors)
Chết theo chu trình cho phép loại bỏ các tế bào đang tăng sinh quá mức để hạn chế số lượng tế bào và loại bỏ các tế bào bị bệnh, trong khi quá trình suy thoái tự nhiên là một hệ thống tái chế tế bào giúp loại bỏ các protein và thành phần tế bào chất bất thường, đồng thời thúc đẩy quá trình tái tạo. Các tế bào ung thư chống lại tín hiệu này để ngăn chặn sự chết của tế bào và thúc đẩy quá trình tự thực bào để tăng trưởng và vượt qua các điều kiện hạn chế chất dinh dưỡng.
Leave a Reply